La série utilise régulièrement des guest-stars afin de rendre quelques épisodes spéciaux. Ils viennent d'univers variés; on croise ainsi des acteurs, des scientifiques et même monstre du monde de la Bande Dessinée : Stan Lee.

• Charlie Sheen (saison 2, épisode 4)
• Summer Glau (saison 2, épisode 17)
• George Smoot (Prix nobel de physique 2006) (saison 2, épisode 17)
• Wil Wheaton (saison 3, épisodes 5 et 19 ; saison 4, épisode 8)
• Katee Sackhoff (le rêve d'Howard) (saison 3, épisode 9 ; saison 4, épisode 4)
• Stan Lee (saison 3, épisode 16)
• Steve Wozniak (saison 4, épisode 2)
• George Takei (saison 4, épisode 4)
• Neil deGrasse Tyson (Scientifique américain) (saison 4, épisode 7)