Dans ce chapitre, nous allons développer l'utilisation des oxazolidinones d'Evans   pour la synthèse asymétrique. Les oxazolidinones d'Evans sont aussi appelées copules chirales, ce sont en effet des copules qui de part les groupements qu'elles possèdent vont permettre de créer des centres asymétriques de façon contrôlée.

1. Formation des copules

Les copules chirales sont formées par action du phosgène (Cl2CO) sur un aminoalcool de configuration donnée. La configuration absolue des centres (4 et/ou 5) de cet aminoalcool est importante, car ce sont eux (4 et/ou 5) qui vont déterminer la configuration des futurs centres que l'on veut créer de façon contrôlée. Dans notre exemple, nous utiliserons le (S)-phénylglycinol comme aminoalcool. Mais il est à noter qu'une fois que l'on a compris le principe, cette méthode s'applique à beaucoup d'autres aminoalcools (Valine, Phénylalanine, ...).

La copule prête, il suffit de faire agir dessus un chlorure d'acide. Le réactif pour la synthèse asymétrique est enfin prêt.

2. Mécanisme d'action

Passons maintenant aux choses sérieuses! Pour cela, dans un premier temps, nous allons numéroter les atomes de notre copule.

Nous voyons donc ici, qu'en fonction de l'aminoalcool utilisé, on aura les carbones 4 et/ou 5 qui seront substitués. Nous allons regarder, en trois dimensions, ce qui se passe quand la copule ne comporte aucun substituant en 4 et 5.

vue en 2D de la copule

Vue en 3D de la même copule 


Regardons maintenant ce qui se passe quand on reprend notre copule issue du (S)-phénylglycinol.

copule issue du (S)-phénylglycinol vue en 2D

copule issue du (S)-phénylglycinol vue en 2D

Conclusion : L'oxazolidinone est une molécule plane, par contre lorsque l'on rajoute des substituants en position 4 et/ou 5, la molécule occupe alors les trois dimensions de l'espace. De plus, on constate qu'une face est plus encombrée (à cause des substituants en 4 et/ou 5) par rapport à l'autre. Autant dire tout de suite que le secret de la synthèse asymétrique selon les copules chirales d'Evans ne tient qu'à ces considérations stériques, c'est-à-dire : la configuration des substituants introduits en 4 et 5.

La suite de la synthèse est simple, il suffit de faire agir une base sur la copule, pour obtenir l'énolate (l'énolate et la copule forme une molécule totalement plane). Ensuite, on fait réagir un électrophile sur l'énolate. L'approche de l'électrophile est déterminée par la configuration de la copule chirale. Si la face supérieure est encombrée, alors l'électrophile arrive par la face inférieure, et vice-versa. Dans notre exemple, l'approche de l'électrophile se fait par la face arrière, à cause de l'encombrement de la face avant dû au groupement phényle sur le carbone 4.

Dans notre exemple, nous avons utilisé le LDA (Lithium DiisopropylAmidure) comme base, nous aurions pu aussi utiliser la base de Hunig   ((iPr)2NEt) avec un composé à base de Bore ((nBu)2BOTf). Nous étudierons ce dernier en détail lors de l'aldolisation. Remarquons de plus que le Lithium utilisé avec le LDA a l'avantage de se chélater avec le groupement carbonyle de l'oxazolidinone.

3. Addition d'électrophiles

3.1 Alkylation

Dans ce cas, l'électrophile que l'on utilise est un dérivé halogéné de type R-X et c'est le groupement ‑R que l'on introduit. Le composé électrophile peut être : PhCH2Br, CH2=C(Me)CH2I, CH2=CHCH2Br, PhCH2OCH2Br, EtO2CH2Br, EtI, MeI, ...


Référence Bibliographique : D. A. Evans, M. D. Ennis, D. J. Marthe, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739.

3.2 Amination

Remarques :

  1. Pour une fois, notre oxazolidinone de départ contient un groupement -R qui n'est pas un méthyle. Ce groupement peut être : -CH2CH=CH2, -CH2Ph, -Ph, -CHMe2, -CMe3, ...
  2. Le groupement -Boc est celui que l'on utilise pour protéger la fonction azote, et a pour formule Me3C-O-CO-.

 Référence Bibliographique : D. A. Evans, T. C. Britton, R. L. Dorow, J. F. Dellaria, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6395-6397.

3.3 Azidation

L'azidation consiste à introduire le groupement -N3 sur un composé organique. Le problème c'est que N3- est un nucléophile, or la méthode d'Evans ne permet que d'introduire des électrophiles. Il faudra donc utiliser un moyen détourné.

Les électrophiles utilisés sont le para-nitrobenzenesulfonidazide (PNBSA), le tosylazide, ou le trisylazide. Le composé est ensuite chauffé 30 minutes à 30°C et conduit au groupement azide. (Bn : représente le groupement Benzyle c'est-à-dire -CH2Ph).

Référence Bibliographique : D. A. Evans, T. C. Britton, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6881-6883.

3.4 Bromation

La réaction de bromation permet d'introduire un brome sur notre substrat. Le problème étant que, là encore, le brome n'est pas vraiment un électrophile, il va donc falloir trouver une entité capable de générer un Br+. L'affaire est d'autant plus intéressante que le brome est un bon groupe partant, on pourra donc facilement faire une substitution nucléophile de type SN2. Ce qui va donc nous permettre de faire des réactions d'azidation, entre autres. Dans notre exemple, le brome est introduit par action de NBS (N-Bromosuccinimide).

Référence Bibliographique : D. A. Evans, J. A. Ellman, R. L. Dorow, Tetrahedron Lett., 1987, 11, 1123‑1126.

4. Condensation aldolique

Lors de la condensation aldolique, on peut obtenir 4 produits, 4 diastéréoisomères.

  • Modèle de Zimmermann-Traxler   : Le contrôle de la diastéréosélectivité se fait à l'aide d'un modèle de Zimmermann Traxler. Chacun des 4 diastéréoisomères précédent est issu d'un état de transition chaise (type Zimmermann-Traxler).

On remarque quand même quelques problèmes liés à l'utilisation de ce modèle. En premier lieu, les modèles donnant les composés syn ne sont pas favorisés puisqu'ils sont issus de formes chaises dans lesquelles on retrouve d'importantes interactions 1,3 diaxiales, dues aux groupements -R1, -R2, et ‑L. D'autre part, on note aussi une grande importance de la longueur des liaisons métal-oxygène.

Afin de résoudre ces problèmes, on utilise nBu2BOTf, en plus de NR3. La base NR3 doit être encombrée pour éviter qu’elle réagisse avec le catalyseur, ce qui risque de le tuer.

L'intérêt d'une telle base c'est qu'avec 1 équivalent de nBu2BOTf, le bore se chélate avec les deux groupements carbonyles de l'oxazolidinone, mais dès que l'on approche l'aldéhyde, le chélate se rompt (notamment à cause des interactions 1,3 diaxiales) et il se forme un chélate entre l'aldéhyde et le groupement carbonyle. Il est à noter que ce modèle chélaté s'éloigne le plus possible du CO de l'oxazolidinone, il se met en anti. On parle alors souvent d'anti-Evans, sous entendu que le bore est en anti du carbonyle de l'oxazolidinone. Mais de toute façon dans ces conditions le produit obtenu est le syn‑Evans.

Remarque : sur ce schéma on voit bien que dans la représentation chaise on a pris garde de mettre l'aldéhyde vers l'arrière, ce qui est normal puisque sur la face avant on a le groupement phényle de la copule.

Bien sûr, avec un modèle chélaté, il faut mettre la chaîne la plus longue en zigzag dans le plan (en bleu) et regarder de quels côtés se trouvent les substituants.

Conclusion : On note qu'avec 1 équivalent de nBu2BOTf on doit passer par le modèle de Zimmermann‑Traxler, en éloignant les deux groupements carbonyles de la molécule. Alors qu'en utilisant le LDA il suffit juste de choisir l'approche de l'électrophile selon la face la moins encombrée. Dans le deux cas on obtient le produit syn, mais celui que l'on obtient dans le cas du bore, est l'énantiomère de celui que l'on a en utilisant le LDA.

Que se passe t-il si on met deux équivalents de Bu2BOTf au lieu d'un seul ? Et bien, en fait, dans ce cas ce qui change c'est l'état de transition, on aura alors un modèle ouvert. Bien sûr, dans ce modèle, l'approche de l'aldéhyde est toujours déterminée par l'encombrement de la copule. Mais un autre phénomène intervient, c'est l'attaque sur la face ou la face Si de l'aldéhyde. Dans la représentation de Newman le groupement R se mettra de façon à minimiser la gène stérique, gène que l'on peut contrôler en fonction du composé qui se trouve sur l'oxygène (bore, étain, ...).

Si, pour compliquer la situation un peu plus, on ajoute un acide Lewis à notre Bu2BOTf on aura alors :

Acide de Lewis

Equivalent

Produit majoritaire

Et2AlCl

Produit anti car l'aluminium a le même comportement que le Bore.

SnCl4

0.5eq

Formation du composé anti, car l'étain peut se chélater à deux groupements carbonyles, ce qui revient à mettre deux équivalents de Bore.

SnCl4

2eq

Le produit majoritaire est le syn énantiomère de celui que l'on obtient si on ne met qu'un équivalent de BuB2OTf.

 

5. Déprotection

Une fois que l'on a créé nos centres asymétriques, il faut séparer la copule chirale de la molécule, pour cela il existe plusieurs méthodes. La déprotection est une étape très délicate, car il faut faire attention à ne pas épimériser le centre chirale en a de la cétone.

5.1 Méthode permettant de former un ester

Pour cela on utilise un lithien, ou plus exactement un alcoolate de lithium. Celui-ci est généré in situ par action du n-Buli ou d'une autre base forte, sur l'alcool correspondant. D. A. Evans, M. D. Ennis, D. J. Marthe, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739.

5.2 La méthode utilisant la lithine (LiOH) permet d'obtenir l'acide carboxylique

D. A. Evans, J. A. Ellman, R. L. Dorow, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1123-1126.

5.3 Déprotection en alcool

Une autre méthode permet de séparer la molécule en la réduisant directement en alcool primaire, pour cela on utilise LiBH4 ou LiAlH4 : D. A. Evans, E. B. Sjogren, J. Bartoli, R. L. Dow, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4957-4960.

5.4 Formation d’un amide de Weinreb

La formation de l'amide de Weinreb peut être un bon moyen pour enlever la copule chirale. Cette technique présente de multiples avantages. Une fois la déprotection faite, on obtient l'amide de Weinreb, il est alors facile de faire réagir cette fonction, soit avec un magnésien pour former une fonction cétone, soit tout simplement avec le DiBAlH pour former l'aldéhyde, ce qui permettra à nouveau de faire une condensation aldolique. D. A. Evans, S. L. Bender, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 799-802.

5.5 Problèmes liés à la déprotection

Très vite, on peut avoir des problèmes pour la déprotection. En fait lorsque l'on déprotège par une base, on a deux sites d'attaque possible. Le premier est le centre cinétique, qui se situe sur la molécule que l'on essaie de séparer, le second est le carbonyle de l'oxazolidinone. Lorsque le centre cinétique est très encombré, la déprotection est plutôt difficile et il y a compétition entre les deux centres. Pour éviter cela il faut utiliser un agent de déprotection qui soit très nucléophile, et plutôt petit, on utilise alors LiO2H, préparé à partir de LiOH et H2O2. D. A. Evans, T. C. Britton, J. A. Ellman, Tetrahedron Lett. 1987, 27, 6141-6144.

            Lors de la protection, il peut y avoir compétition entre la coupure exocyclique et la coupure endocyclique.

            Dans notre cas, c'est la coupure exocyclique que l'on veut favoriser.. Pour cela, Davies et al. Proposent l'utilisation de superquats qui grâce aux groupements gem-diméthyles, permettent l'encombrement du groupement carbonyle de l'oxazolidinone et favorise ainsi la coupure exocyclique (voir Davies et al. Tetrahedron 1999, 55, 3337-3354).

            Par ailleuirs, Davies et al. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2369 et 2373, ont développé des quats de structures assez proches mais ceux-ci sont plus dur a préparer, même si la sélectivité observée dans la réaction d'alkylation est semblable à celle observée avec les oxazolidinones.

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