Hydrogénation

  • Préparation des complexes de ruthénium : La synthèse des complexes de ruthénium utilisés pour l'hydrogénation asymétrique s'avère peut contraignante puisqu'elle nécessite de partir de composés simples (COD : CycloOctaDiène).

  • Résolution cinétique : Le but de cette résolution est de faire une hydrogénation asymétrique de l'alcool allylique racémique en présence d'hydrogène sous pression mais surtout d'un catalyseur chiral d'hydrogénation, le (S)-BinapRuX2. L'alcool de configuration S va être hydrogéné alors que l'alcool de configuration R ne le sera pas, il sera donc possible de séparer les deux énantiomères (Noyori et al. J. Org. Chem. 1998, 53, 708).

 

  • Prédiction du sens de l'induction asymétrique : Méthode des quadrants.

Une fois la théorie bien comprise, cette méthode des quadrants peut aussi être appliqué à de nombreux types d'hydrogénation asymétrique, comme par exemple pour les diols-1,3.
Etudions tout d'abord la structure tridimensionnelle du (R)-BinapRuCl2.

Cette représentation nous montre quelque chose de très important, ce qui compte ici ce n'est pas le Binap, mais tout simplement la position des groupes phényl porté par les phosphores. En effet, sur chaque phosphine, il y a un phényl en avant du plan alors que l'autre est en arrière du plan. On peut donc facilement schématiser cela de la façon suivante :

Vu de face, on peut séparer le plan en quatre quadrants, dont chacun contient un groupe phényle. Les deux quadrants en bleu contiennent des groupes phényles qui sont en avant du plan. Or, comme on le voit sur la vue de dessus du complexe, le substrat va venir remplacer les atomes d'halogène pour venir se complexer au Ruthénium. Ces atomes d'halogène sont en avant du plan, et donc il risque d'y avoir encombrement stérique entre le substrat et les phényles qui sont dans les quadrants en bleu. Ce même encombrement ne peut avoir lieu dans les quadrants en blanc puisque les phényles sont en arrière du plan.

    • Exemple de réduction :

Version asymétrique : explication par la méthode des quadrants en utilisant le (S)-Binap

Cette première approche du cétoester sur le ruthénium conduit à une forte gène stérique entre les groupes phényl et R1. Cette approche n'est donc pas favorisée

Cette deuxième approche est complètement différente puisque ici on a un groupe OR2 en face du groupe phényle. Cet oxygène induit une plus grande liberté conformationnelle et donc déplace d'un carbone la gène introduite par le groupe R2. Cette approche est donc favorisée par rapport à la précédente.

    • Cas des diols-1,3 : Cette réduction implique une très bonne sélectivité et surtout permet d'obtenir des diols avec de très bons excès énantiomériques.

Explication par la méthode des quadrants : Cette réduction s'opère en deux étapes, car il y a deux fonctions carbonyles à réduire.

      • Première réduction :

      • Seconde réduction :

Cette méthode des quadrants permet donc "facilement" de prédire quelle sera la configuration du substrat que l'on veut réduire en fonction du ligand chiral utilisé et sa configuration. Bien sûr ici on a utilisé le Binap, mais d'autres ligands donnent eux aussi le même résultat, du point de vue méthodologique, car la différence entre tous ces ligands reste quand même la pureté optique des produits obtenus.

 

Métathèse

La métathèse des oléfines existe depuis le milieu des années 50. A l'époque les catalyseurs utilisés étaient des sels de Molybdène, Tungstène, ou de Titane (variante à la réaction de Tebbe) :

Depuis le début des années 90, l'apparition sur le marché d'un nouveau type de catalyseur à base de Ruthénium a permis de faire des réactions de métathèse de façon plus facile.

  • Quatre types de réactions de métathèse
    • ROMP : Ring-Opening Metathesis Polymerization

Grubbs, R.H. et al. Macromolecules 1997, 30, 718-721.

    • ROM : Ring-Opening Metathesis

M.F. Blechert et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 441.

    • RCM : Ring Closing Metathesis. Fermeture d'un système dioléfinique en intramoléculaire.

Il est aussi possible de faire de la métathèse à partir de systèmes où l'une des oléfines n'est pas terminale (R est en général une chaîne alkyle).

Notons que dans ce cas la métathèse est plus facile à partir d'un système Z (cis) qu'à partir d'un système E (trans).
Comparaison entre la réaction de Mac Murry et la RCM : la RCM est plus efficace, plus sûre, plus économique.

    • CM : Cross Metathesis.

J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 3783-3784

  • Catalyseurs de 1ère génération

C'est l'entité propagatrice que l'on essaie de générer grâce aux différents catalyseurs. On note une grande importance des groupes X qui ici représentent un halogène. L'activité catalytique est augmentée pour X = Cl > Br > I. D'autre part, les phosphines PR3 stabilisent l'état de transition : les meilleurs résultats ont été observés pour PR3 = PCy3 > PiPr3 > PPh3.

Pour avoir le catalyseur le plus actif il faut : des phosphines "larges" et les plus donneuses d'électrons. A l'opposé l'halogène doit être le plus petit et le plus accepteur possible. Dans le mécanisme, l'oléfine se met en trans d'un chlore, cette position trans affecte la force de la liaison ruthénium-oléfine. La notation 'Cy' représente un groupe cyclohexyle.

Le catalyseur le plus répandu sur le marché, est celui développé par R. H. Grubbs et son équipe, est représenté ci-dessous :

D'autres catalyseurs, de formule assez proche sont aussi disponibles.

Avec le catalyseur de Grubbs (=CH-Ph) la réaction marche à 50%, en revanche avec l'autre catalyseur (=CH-CH=CPh2) on n’obtient pas le produit de RCM à cause de l'encombrement en a de l'oléfine et du catalyseur, lui même trop encombré. Tetrahedron Lett., 1998, 37, 6711-6714

Le catalyseur de Grubbs est largement utilisé, et est préféré par rapport aux catalyseurs à base de Molybdène. Bien que ces derniers donnent de bien meilleurs rendements en RCM, ils ne possèdent pas une grande tolérance aux différentes fonctions organiques, ils sont de plus non tolérant à l'air et à l'humidité et se décomposent au cours du temps.

Le catalyseur de Grubbs est tolérant aux fonctions suivantes (il est aussi stable à l'air et à l'humidité, ainsi que quelques amines, tout dépend des propriétés acido-basiques lié à l’atome d’azote):

Les auteurs invoquent un problème lié à la possible coordination entre le ruthénium et l’atome d’azote Lebreton, J. ; Felpin, F.-X.  Synlett 2000, 11, 1646-1648.

  • Mécanisme

Deux types de mécanisme sont invoqués pour la réaction de Ring Closing Metathesis. Un mécanisme associatif, qui intervient seulement pour 5% du mécanisme total, et un mécanisme de type dissociatif qui lui compte pour 95%.

Le mécanisme associatif est le même, mais PCy3 reste fixé au ruthénium tout au long du processus catalytique.

La vitesse de la réaction de métathèse par les sels de ruthénium est plus lente que celle par les sels de molybdène ou de tungstène.

Pour améliorer cette vitesse, et aux vues du mécanisme, on peut :

  • Additionner de l'éthylène dans le milieu de façon à générer le plus facilement possible l'espèce propagatrice. En effet, l'espèce initiatrice va réagir de façon privilégiée avec l'éthylène par rapport à l'oléfine de notre substrat.
  • Additionner du chlorure cuivreux (CuCl) dans le milieu qui permet de déplacer l'équilibre que l'on observe dans la 1ère étape du mécanisme et du cycle catalytique. En effet, le chlorure cuivreux se complexe avec la phosphine PR3, ainsi pas de retour en arrière possible. La réactivité est largement augmentée par addition de CuCl. Dias, E.L.; Nguyen, S.T.; Grubbs, R.H., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3887-3897.

 

  • Autre catalyseur de 1ère génération

Les catalyseurs présentés ici permettent des réactions de ROMP, dans le méthanol et dans l'eau (Le catalyseur de Grubbs n'est pas soluble dans l'eau) :

L'exemple de réaction suivante permet de faire la différence entre une oléfine disubstituée cis et une trans. Dans le cas de l'oléfine cis la réaction est nettement plus rapide et le rendement est meilleur.

La cis oléfine est capable de mieux chélater le ruthénium par rapport à la trans oléfine. Kirkland, T.A.; Lynn, D.M.; Grubbs, R.H., J. Org. Chem., 1998, 63, 9904-9909.

  • Catalyseurs de 2nd génération : Catalyseurs NHC, N-heterocyclic carbene

Ce type de catalyseur a été découvert simultanément par 3 équipes :

    • Huang, J.; Stevens, E.D.; Nolan, S.P.; Petersen, J.L., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2674-2678.
    • Scholl, M.; Trnka, T.M.; Morgan, J.P.; Grubbs, R.H., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2247-2250.
    • Ackermann, L.; Furstner, A.; Weskamp, T.; Khol, F.J.; Hermann, W.A., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4787-4790.

Scholl, M.; Ding, S.; Lee, C.W.; Grubbs, R.H., Org. Lett., 1999, 1, 953-956.

La grande réactivité provient d'une part de la basicité du ligand et d'autre part de l'encombrement stérique qui est moindre qu'avec PCy3.
Les complexes de seconde génération peuvent être des cycles imidazoles saturés ou bien instaurés.

Complexe moins réactif, que le Grubbs de 1ère génération, à température ambiante. En revanche il est beaucoup plus réactif à 40°C. Ce type de complexe est soluble dans l'acétone, l'eau, l'éther, le THF, le dichlorométhane et les hydrocarbures.

Décomposition du catalyseur : J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2674-2678
Après chauffage continu pendant 14 jours dans le toluène à 60°C, l'observation est faite en RMN 1H et 13P. On n'observe pas de décomposition du catalyseur de 2nd génération. En revanche, concernant le catalyseur de 1ère génération, il se décompose au bout d'une heure.
Ce type de complexes a réactivité comparable à celle observée dans le cas du molybdène.

    • Imidazoles saturés / insaturés :

La grande réactivité est due au manque de stabilisation du carbène à cause de l'absence d'interactions p sur ce type de système. Groupe fortement électrodonneur et moins encombré qu'une phosphine PR3.

 

Conclusion : Ce type de ligand imidazole saturé doit être plus basique que les homologues insaturés donc permet une meilleure réactivité. Ce groupe imidazole à la place de PR3, favorise le mécanisme de type dissociatif.
Des études ont montrées qu'en remplaçant seulement une phosphine par un imidazole le résultat est meilleur que lorsqu'on a deux groupes imidazole. Tetrahedron Lett. 1999, 4787-4790.

Exemple de réactivité :

Substrat

Produit

Temps

10 min

quant.

20%

quant.

CD2Cl2 reflux
quant.

60 min

37%

Pas de produit

quant.

Quant.

24 h

93%

Pas de produit

31%

40% après 90min

90 min

52%

Pas de produit

90%

95%

10 min

Pas de produit

Pas de produit

Quant.

Réaction non testée dans ces conditions

Conditions de l'expérience : 5% en mol de catalyseur, 45°C - E = CO2Et

Conclusion : le catalyseur à base de molybdène donne de bien meilleurs rendements en RCM mais le catalyseur à base de ruthénium permet une meilleure comptabilité avec les diverses fonctions organiques. La nouvelle génération de catalyseurs à base de ruthénium permet d'obtenir des rendements aussi bons qu’avec le molybdène, voire meilleurs. Elle permet de plus d'avoir accès à des oléfines tri- et tétrasubstitués.

  • Métathèse d'ènyne

Dans la réaction de métathèse entre double et triple liaisons on a une "économie d'atomes" contrairement à la réaction observée pour les partenaires ène-ène.

Exemples :

Mécanisme :

  • RCM à partir de deux triples liaisons (diynes) Fürstner, A; Rumbo, A, J. Org. Chem. 2000, 65, 2608-2611. Fürstner et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11799-11805.

Avantage : Dans ce cas, parfait contrôle de la stéréochimie pour l'oléfine selon que l'on fait une réduction catalytique (isomère Z) ou chimique (isomère E).

Il existe trois types de catalyseurs pour la métathèse de diynes :

Si OtBu = 2,6-diisopropylphenyl réagit rapidement avec l'acétone, le benzaldéhyde, le paraformaldéhyde, l'éthylformate, le DMF et l'acétonitrile pour faire une réaction de type Wittig.

Forme un complexe de structure inconnue, formé in situ.

Activé in situ en présence de CH2Cl2. La réaction se fait dans le toluène à 80°C

Il est possible de faire de la "cross metathesis" avec des alcynes :

Catalyseur

Groupes fonctionnels connus pour être compatible avec la métathèse de diynes :

Mo[NtBu(Ar)]3 / CH2Cl2

(tBuO)3WCCMe3

Cétone, R-Cl, -CN, alcène, ester, amide tertiaire, éther, éther silylé, pyridine, acétal, thioéther, -NO2, "enoate", aldéhyde, sulfone, sulfonamide, glycoside.

Ester, "enoate", cétone, amide, uréthane, éther, alcène, sulfone, éther silylé, sulfonamide, acétal, furane.

  • Formation de macrocycles par RCM : Stéréochimie de l'insaturation

Utilisation des catalyseurs de seconde génération. Sélectivité Z/E difficile à définir par RCM car la sélectivité change en fonction de la taille du cycle, et de la position de l'insaturation. Néanmoins une fonction chimique au voisinage du site de la RCM peut affecter les proportions Z/E.
Le but de récents travaux (Lee, C.H.; Grubbs, R.H., Org. Lett. 2000, 2, 2145-2147) est de mettre un auxiliaire au voisinage de l'insaturation de façon à contrôler la sélectivité Z/E.

Le but de l'auxiliaire est d'affecter la stéréochimie du produit formé au cours de la métathèse. On récupère l'auxiliaire à la fin.
Exemple : La réaction est faite à haute température de façon à éviter la compétition entre RCM et dimérisation.

R = H

1% en mol de catalyseur NHC

40 min

quantitatif

E/Z = 11.5/1

R = H

5% en mol de catalyseur de 1ère génération

5 h

97%

E/Z = 4.5/1

R = Et

0.5% en mol de NHC

6.5 h

77%

E/Z = 9.7/1

R = nPent

0.5% en mol de NHC

40 min

quantitatif

E/Z = 10.8/1

R =

2.0% en mol de NHC

3 h

80%

E/Z = 9.7/1

R =

2.0% en mol de NHC

6 h

23%a

E/Z = 2.2/1

a Pas de produit de départ détecté. Le résultat peut s'expliquer par une chélation du OH sur le ruthénium ce qui change ainsi les propriétés catalytiques.

Le ratio E/Z s'explique par une isomérisation progressive du complexe ruthenium-oléfine qui conduit à un enrichissement en produit thermodynamique. Isomérisation que l'on observe avec les complexes de type NHC et non ceux de première génération.

  • Métathèse en version asymétrique (ARCM : Asymmetric Ring Closing Metathesis) : Avec des carbènes à base de Molybdène présentant une chiralité

(R, R)-Mo-TBEC

But de la métathèse en version asymétrique : séparer deux énantiomères. L'un va réagir de façon à donner le produit de métathèse, l'autre ne va pas réagir (cf. époxydation de Sharpless)

Schéma général :

Exemple : Fujimura, O; Grubbs, R.H., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 2499-2500. Fujimura, O; Grubbs, R.H., J. Org. Chem., 1998, 63, 824-832.

Explication de la réactivité par les modèles :

Pour l'isomère S, on a une gène stérique entre le groupe -OAc et le noyau aromatique du molybdène. Donc pas de réaction.

Pour l'isomère R pas de gène stérique, donc réaction de métathèse.

Si le substituant est dans une autre position, par exemple en position 3, on observe aussi une gène stérique (46 % de conversion, ee=22%).

Pour l'isomère R il y a une gène en pseudo-axiale avec l'aromatique. La gène sur l'isomère R est moins importante que la gène sur l'isomère S.

Comme on l'a vu la face avant est trop encombrée donc la seconde oléfine (en vert) vient par la face arrière.

Formation des cycles à 6 chaînons :

Explication par l'étude des modèles :

Le substituant en position 6 est en position pseudo équatorial donc pas de gène.

Le substituant en position 6 est en position pseudo axial donc gène stérique.

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