Le nom « Gand » vient du gaulois Ganda, qui veut dire « confluent ». Déjà avant le 1er siècle il y avait au confluent des rivières de la Lys et de l'Escaut plusieurs hameaux. Gand fut l'un des derniers réduits du paganisme en Gaule : Saint Amand, venu l'évangéliser fut jeté dans l'Escaut. Vers 650, Saint Amand y fonda deux abbayes : l'abbaye Saint-Pierre et l'Abbaye Saint-Bavon. La cité de Gand prit naissance sous les Carolingiens autour de trois quartiers : ceux des deux abbayes et un marché. Vers 800, Louis le Pieux, un des fils de Charlemagne, choisit Eginhard, le biographe de Charlemagne, comme abbé des deux fondations religieuses.

Les Vikings ont occupé et détruit Gand et sa région en 851-852 et 879-883.

Vers l'an 940, Baudouin II édifie, à l'emplacement de l'actuel château des comtes de Flandre, un castrum en pierre dominant un troisième noyau urbain. Il en confie la garde à des châtelains héréditaires issus de Wenemar avoué de l'Abbaye Saint-Pierre de Gand vers 900.
Le quartier autour de ce château devint vite un nouveau noyau de la ville grandissante. Du XIe au XIIIe siècle, Gand était la deuxième ville d'Europe (hors la péninsule italienne) après Paris (avec 100 000 habitants) par sa population (jusqu'à 65 000 habitants), devant Londres, Cologne et Moscou. Il ne subsiste du tissu urbain d'alors que le beffroi et les tours de la cathédrale Saint-Bavon et Saint Nicolas.

Les deux rivières (Lys et Escaut) inondaient la plaine environnante. Les meersen (« prairies humides » : le mot néerlandais est apparenté à l'anglais marsh, mais n'a pas exactement le même sens, car le meers néerlandais n'est pas en permanence submergé) étaient idéales pour l'élevage d'ovins, dont la laine formait la matière première de l'industrie drapière.
Cette industrie drapière (drap de laine), originaire de Bruges, donna naissance à Gand à la plus vieille zone industrielle d'Europe. Cette zone d'échange était à ce point active qu'on importait la laine même d'Angleterre : c'est l'une des raisons pour lesquelles les îles Britanniques entretinrent toujours d'étroits liens avec les Flandres2. Gand est aussi la ville natale de Jean de Gand, le duc de Lancastre.

Au XIVe siècle, les Flandres devinrent l'apanage du Duché de Bourgogne, et les échanges avec l'Angleterre se dégradèrent notablement au cours de la guerre de Cent Ans.
En 1379, une première révolte eut lieu contre Louis II de Flandre, qui ne put l'écraser qu'avec l'aide de Charles VI de France, à la Bataille de Roosebeke en 1382.
L'augmentation des impôts, jointe à la baisse des exportations, entraîna une seconde révolte qui s'acheva en 1453 sur la Bataille de Gavere, où les milices gantoises furent défaites par Philippe le Bon. Le centre de gravité économique des Pays-Bas se déplaça alors des Flandres (Bruges, Gand) au Brabant (Anvers, Bruxelles), même si Gand continua à jouer un rôle important.

En 1500, Jeanne de Castille y donna naissance à Charles Quint, futur empereur romain germanique et roi d'Espagne. Quoique natif de Gand, celui-ci prit des mesures brutales pour réprimer la Révolte de Gand en 1539, exigeant que les notables de la ville défilent pieds nus avec une corde autour du cou : depuis cette époque, les Gantois sont surnommés « Stroppendragers » (les « garrotés »). La congrégation de Saint-Bavon fut dissoute, son monastère rasé et remplacé par une caserne ducale. Seuls quelques édifices de l'ancienne abbaye échappèrent à la démolition. L'empereur était cependant fier de cette métropole : il se faisait fort de « mettre Paris dans son Gant ».

La fin du XVIe et le début du XVIIe siècle se traduisirent par des bouleversements liés à la Guerre de Quatre-Vingts ans. Face à la menace des troupes espagnoles, des États-Généraux des 17 provinces se tiennent à Gand en 1576. Il en résulte un acte de pacification qui affirme l'autonomie nationale contre les ministres et les troupes espagnoles. Don Juan d'Autriche est obligé d'accepter la pacification de Gand. Cependant la minorité calviniste, organisée en un parti d'une grande efficacité, s'empare du pouvoir par la force. En 1577, les calvinistes s'appuient sur le programme du prince d'Orange qui promet la restauration des libertés communales. Les vieilles magistratures municipales retrouvèrent leurs prérogatives, les chartes confisquées réapparurent et les métiers siégèrent derechef à la Collace4. Gand est pour un temps une république calviniste.

Mais bientôt les Espagnols, conduits par Alexandre Farnèse reprirent la ville, la convertissant définitivement au catholicisme. Les conflits de la Guerre de Quatre-Vingts Ans mirent un terme au rayonnement international de Gand.

La ville est prise en 1678 par Vauban.

Aux XVIIIe et XIXe siècles, l'industrie textile se remit à prospérer. En 1800, Lieven Bauwens installa la première machine à tisser mécanique sur le continent, à partir de plans copiés en Angleterre.

Gand devient belge
Le Traité de Gand mit formellement un terme à la guerre de 1812 entre le Royaume-Uni et les États-Unis. Pendant les Cent-jours, le roi Louis XVIII de France se réfugia à Gand, ce qui le fit surnommer par les satiristes : "Notre Père de Gand".

Après la bataille de Waterloo, Gand fut intégrée au Royaume des Pays-Bas. Au cours de ces 15 années de monarchie néerlandaise, la ville ouvrit sa propre université (1817) et fit creuser un nouveau canal maritime (1824–27).

À l'issue de la Révolution belge, privée pendant une décennie de son accès à la mer, l'économie locale périclita, suscitant la naissance du « Broederlijke Wevers » premier syndicat ouvrier de Belgique, né à Gand en 1857.