1. Généralités

Les acides carboxyliques sont des composés comprenant un hydrogène mobile (c'est-à-dire un proton acide) et un carbone électrophile susceptible de recevoir des attaques de nucléophiles.

Pour faire certaines réactions, il est parfois préférable d'utiliser des dérivés des acides carboxyliques. Leur réactivité peut être plus grande (voir ordre de réactivité ci-dessous).

Anhydride de l'acide éthanoïque. Ce composé ne contient pas de H mobile, contrairement à l'acide éthanoïque. L'action de l'eau sur cet anhydride conduit à la formation de deux molécules d'acide éthanoïque.

Anhydride mixte, ici composé des acides éthanoïque et propanoïque.

Chlorure d'acide, de façon générale on note qu'il est possible d'avoir accès à des halogénures d'acides. L'action de l'eau a pour effet de détruire le chlorure d'acide.

Comme les alcools et les amines, les acides carboxyliques forment des liaisons hydrogène. La conséquence directe de ces liaisons est une augmentation de la température d'ébullition par rapport à l'alcane correspondant.

Tableau de comparaison des températures d'ébullition :

ALCANES

ALCOOLS

ACIDES CARBOXYLIQUES

Formule

T eb (°C)

Formule

T eb (°C)

Formule

T eb (°C)

CH4

-161.7

CH3-OH

65.0

HCOOH

100.6

CH3-CH3

-88.6

CH3-CH2-OH

78.5

CH3-COOH

118.2

CH3-CH2-CH3

-42.1

CH3-CH2-CH2-OH

97.4

CH3-CH2-COOH

141.8

Les deux liaisons hydrogènes observés dans le cas des acides carboxyliques sont telles que la température d'ébullition est supérieure à celle des alcools.
Les effets de certains groupes sur l'acidité ne seront pas étudiés ici, pour cela se reporter au chapitre sur les effets électroniques dans la section généralités.

1.1 Ordre de réactivité

Etude de la réactivité vis-à-vis d'un nucléophile. Plus le carbone du carbonyle est électropositif et plus l'espèce est réactive vis-à-vis d'un nucléophile.

L'ester et l'acide carboxylique ont à peu près la même réactivité vis-à-vis d'un nucléophile.

 Finalement, que se soit les carbonyles ou les carboxyles, dans les deux cas on a une liaison C=O sur laquelle il est possible de faire une attaque nucléophile. Il est alors possible d'établir un ordre de réactivité de la fonction C=O vis-à-vis d'un nucléophile, cet ordre tenant compte à la fois des carbonyles et des carboxyles :

1.2 Méthodes de préparation des acides carboxyliques

  • Attaque d'un magnésien sur le dioxyde de carbone (gazeux ou carboglace), et hydrolyse en milieu acide (NH4Cl/NH4OH, ou HClaq, ou H2O), ce qui donne un acide homologué d'un carbone.

  • Oxydation des alcools primaires : oxydation au réactif de Jones. On a vu au chapitre sur les dérivés carbonylés que les aldéhydes pouvaient eux aussi être oxydé en acide carboxylique à l'aide du réactif de Jones. Cependant, que se soient les alcools ou les aldéhydes dans les deux cas il faut que les substrats soient insensible aux conditions acides.

  • Oxydation des aldéhydes :

 

2. Préparation des dérivés d'acides

2.1 Chlorures d'acides

Les chlorures d'acides sont des entités très réactives. Il faut éviter de les mettre dans un milieu contenant de l'eau car sinon ils dégagent de l'acide chlorhydrique et reforment l'acide carboxylique correspondant. Ils sont très intéressants car lorsqu'ils réagissent, ils ne forment pas d'eau, mais de l'acide chlorhydrique qui peut entrer en réaction avec le milieu, ce qui peut donc être intéressant, pour la formation de certains composés. A noter que cet acide chlorhydrique, formé au cours de la réaction, peu être piégé par addition d'une base dans le milieu, typiquement la pyridine (voir un exemple plus loin). Parmi les agents de chloration on retrouve SOCl2, PCl3, PCl5 qui permettent de chlorer un alcool, mais aussi (COCl)2.

Les chlorures d'acides sont des composés sensibles en milieu aqueux, ils se décomposent pour redonner l'acide carboxylique correspondant :

 

2.2 Anhydrides d'acides

Les anhydrides d'acide sont aussi très réactifs, et plus réactifs que l'acide lui même. Cet anhydride est préparé à partir de deux molécules d'acide par déshydratation ou par action d'un acide carboxylique sur un chlorure d'acide.

Les anhydrides d'acides sont des composés sensibles en milieu aqueux, ils se décomposent pour redonner les acides carboxyliques qui le composent :

 

 

3. Estérification

Les esters sont préparés par action d'une molécule d'acide carboxylique sur un alcool. Il est à noter que plutôt que d'utiliser de l'acide carboxylique on peut aussi prendre l'anhydride d'acide, ou le chlorure d'acide. Dans le cas d'une réaction acide - alcool, on à une réaction équilibrée. Il faut donc déplacer l'équilibre vers la formation de l'ester. Pour cela il existe plusieurs méthodes, dont une consiste à éliminer l'eau qui se forme au cours de la réaction à l'aide d'un appareil de Dean-Stark. Cependant, il est préférable de faire la réaction avec le chlorure d'acide, car la réaction est alors totale.

Schéma de l'appareil de Dean-Stark

3.1 Réaction d'estérification classique

La réaction d'estérification classique est celle que l'on fait lorsque l'on met en contact un alcool et un acide carboxylique sans chauffer, ni même mettre de catalyseur. On laisse alors le milieu réactionnel évolué à sa guise et on attend que l'équilibre soit atteint. Les rendements maximums que l'on peut obtenir sont figurés ci-dessous, en fonction de la nature de l'alcool.

 Pour aider la réaction, il est possible d'ajouter un réactif dans le milieu telle qu'une pyridine. L'azote de cette pyridine étant plus nucléophilie que l'oxygène il se formera alors une espèce intermédiaire plus réactive que l'acide de départ. Il est aussi possible d'ajouter un milieu réactionnel un activant tel que le DCC avec notamment de la 4-DMAP. Il est à noter que parfois l'action de la 4-DMAP seule est amplement suffisante pour permettre la réaction d'estérification, notamment avec les anhydrides d'acide.

3.2 Chlorure d'acide

Ici dans le milieu réactionnel on introduit de la pyridine afin de piéger l'acide chlorhydrique qui se forme.

3.3 Anhydride d'acide

Le mécanisme invoqué est du même type que précédemment. Le nucléophile (ici l'alcool) attaque sur le carbone électrophile de l'anhydride.

mécanisme :

Attention, ici lors de la prototropie on considère que l'oxygène le plus basique n'est pas celui du carbonyle mais celui en α du carbonyle. De cette façon on peut formé un groupe partant, nécessaire à la prochaine étape du mécanisme. Par ailleurs, au niveau des pKa et vu le voisinage de cette oxygène il n'est pas sur que le pKa du carbonyle soit le plus basique (dans ce cas précis). On peut donc écrire un mécanisme légèrement différent :

3.4 Diazométhane

Qui permet de faire uniquement l'ester méthylique.
ATTENTION
: sur le chlorure d'acide le diazométhane forme une autre réaction, voir plus loin.

3.5 Transestérification

Une transestérification permet de changer l'alcool présent dans l'ester par un autre alcool. Cette réaction marche bien pour les petits groupements tels que les groupements méthyle et éthyle. Ainsi, il peut être possible de passer d'un ester éthylique à un ester méthylique.

  • Estérification en milieu basique :

 

4. Hydrolyse des esters

L'hydrolyse permet à partir de l'ester d'obtenir à nouveau l'acide carboxylique et l'alcool de départ. Pour cela il existe deux possibilités : soit on travaille en milieu acide, soit on travaille en milieu basique.

La prototropie est la migration d'un proton d'un atome vers un autre. C'est un équilibre, mais cette migration n'a jamais été démontrée elle permet juste de rationaliser le mécanisme d'hydrolyse, ou de formation des esters. Par ailleurs, on retrouve cette étape de prototropie dans le mécanisme d'hydrolyse des amides.

4.1 Milieu acide (2 mécanismes admis)

  • Mécanisme 1

  • Mécanisme 2

4.2 Milieu basique

 

5. Préparation des amides

Les amides (secondaires ou tertiaires) sont obtenus à partir d'une amine (primaire ou secondaire) et d'un chlorure d'acide ou d'un anhydride d'acide, toujours selon le même mécanisme. C'est-à-dire que le doublet libre de l'azote (le nucléophile) viens taper sur le carbone du dérivé carbonylé (l'électrophile). Les amides primaires sont quant à eux obtenu à partir d'ammoniac. La réaction ne peut avoir lieu à partir d'acide carboxylique, car elle est réversible et redonne donc l'acide et l'amine.

Les amides sont peu basiques (pKa = 17 pour le couple RCONH2/RCONH-) contrairement aux amines (pKa = 35 pour le couple RNH2/RNH-). Cette faible basicité est due à la délocalisation de la paire libre d'électrons sur l'atome d'azote par recouvrement avec l'orbitale p du carbonyle voisin. La paire non liante du groupe NH2 est donc moins disponible pour former une liaison. En terme de résonance, les amides sont plus stables et moins réactifs que les amines parce qu'ils donnent des formes de résonance.

Toutes les amines n'ont pas un pKa aussi élevé. Il existe une exception : c'est le cas de l'aniline (pKa = 25), car comme pour les amides, l'aniline présente des formes de résonance. Il y a donc délocalisation dans tout le cycle aromatique. Le doublet libre de l'azote est donc moins disponible.

 

6. Organométalliques

6.1 Magnésiens

Les acides carboxyliques sont des composés comportant un proton mobile (un H acide), ils ne peuvent donc pas réagir sur le magnésien. La réaction que l'on observe est alors une réaction acide - base, avec formation de la base conjuguée de l'acide.

Lorsque 2 équivalents de magnésien réagissent sur une fonction ester, il se forme un alcool tertiaire. Si on ne met que 1 équivalent de magnésien, il se forme la même chose, mais la réaction n'est plus totale, il y a donc dans le milieu de l'alcool tertiaire ainsi que de l'ester qui n'a pas réagi. 

ATTENTION : on ne forme JAMAIS la cétone, celle-ci est trop réactive et réagit immédiatement avec le magnésien pour former l'alcool tertiaire.

Si l'on veut vraiment former une cétone à partir d'un organomagnésien et d'un acide carboxylique, alors il est nécessaire de transformer l'acide carboxylique en amide de Weinreb . La première étape consiste à former l'amide de Weinreb, pour cela il existe de nombreuses méthodes.

Formation de l'amide :

On note plusieurs types d'amides de Weinreb dont quelques uns sont ici représentés :

Monoaddition d'un réactif de Grignard : Il y a alors une chélation avec le métal ce qui empêche la disubstitution du Grignard.

Réduction des amides de Weinreb : L'amide de Weinreb peut être réduit notamment par le DiBAlH ce qui après réduction fournit l'aldéhyde. Là encore il y a chélation entre l'amide et le métal c'est-à-dire l'aluminium.

6.2 Lithiens

La réaction avec les lithiens est différente. Lorsque l'on ajoute 2 équivalents de lithien, on observe la formation d'une fonction cétone.

6.3 Cuprates

L'avantage du cuprate comparé aux magnésiens c'est qu'ici on s'arrête à la fonction cétone.

 

7. Réductions

  • Réduction de la fonction acide et des fonctions dérivées.

   

La réduction par le diborane est sélective de la fonction acide carboxylique.

  • Réduction des amides en amines. Alors que l'hydrure double de lithium et d'aluminium coupe la liaison entre le carbonyle et l'azote pour donner l'amine secondaire et un aldéhyde, d'autres réducteurs comme les composés à base de bore sont plus doux et permettent juste la réduction du carbonyle sans coupure de la liaison carbone-azote.

  • Réduction sélective : On peut réduire de façon sélective une fonction acide dans une molécule contenant une fonction acide et une fonction ester, mais on peut aussi ne réduire que la fonction ester.

  • Méthode de Rosemund

  • Action des métaux dissous

  • Réaction de duplication

 

8. Décarboxylation

La décarboxylation se produit lorsque l'on chauffe un acide. Si en b de la fonction acide on a une double liaison (alcène ou carbonyle) alors la décarboxylation se fait à température plus basse.

Lors de ces décarboxylations, il est important de faire attention au produit formé. En effet, dans certains cas la décarboxylation ne peut avoir lieu, car les quatre substituants (de la double liaison de la forme énol) ne serait pas dans le même plan. Or on sait que pour un alcène ces quatre substituants sont dans le même plan.

Dans ce dernier cas la décarboxylation ne peut avoir lieu. En effet, elle conduirait à la formation d'un énol dont les quatre substituants ne sont pas dans le même plan.

Passage d'une double liaison E à une double liaison Z, par une réaction de décarboxylation :

8.1 Décarboxylation de Krapchau

La réaction de Krapchau, permet dans des conditions douces (c'est-à-dire sans chauffer) de décarboxyler une fonction carbonyle.

8.2 Décarboxylation radicalaire (Réduction de Barton-Motherwell )

Pour de plus amples détails voir le chapitre sur la chimie radicalaire. Bien sûr, le substrat ne doit pas contenir de fonction(s) sensible aux radicaux. Dans un premier temps, on a formation d'un ester, puis celui–ci est réduit par voie radicalaire.

 

9. Action du diazométhane ou réaction de Arndt-Eistert

On a vu précédemment que le diazométhane pouvait réagir sur un acide carboxylique pour former un ester méthylique. Par contre son action sur un chlorure d'acide est totalement différente.

A noter que l'espèce formée au cours de la première étape peut réagir avec un acide HX pour former un tout autre produit.

Dans la réaction de Arndt-Eistert , la seconde étape fait intervenir un réarrangement de Wolff . Si à la place de mettre de l'eau, on utilise un alcool R'OH alors on isole directement l'ester (de même on peut remplacer l'alcool par de l'eau, de l'ammoniaque, etc...)

Le mécanisme de la réaction est classique, on passe par une fonction carbène qui se réarrange en fonction cétène:

Il est à noter que le réarrangement de Wolff peut être facilité en présence d’un catalyseur au platine, au cuivre, en présence d’argent (Ag2O, PhCO2Ag), ou par voie photochimique (hn)

 

10. Nitriles

10.1 Formation des nitriles

 Il existe de nombreuses méthodes permettant de préparer des nitriles à partir de nombreuses espèces, seuls quelques exemples sont représentés ici. Parmi les méthodes non représentée ici on note des déshydratations d'aldoximes, d'oximes, de carboxamides, mais aussi des éliminations d'éthers d'oximes, d'esters d'oximes.

10.1.a Substitution nucléophile

Par substitution nucléophile à partir des dérivés halogénés en utilisant l'ion cyanure comme espèce nucléophile.

10.1.b A partir des alcools

Récemment, Togo et Mori (Synlett 2005, 1456-1458) ont montré qu'à partir d'un alcool primaire, d'iode et d'ammonique, il est possible d'obtenir un nitrile. Le mécanisme n'est pas encore bien connu et est juste proposé. Par ailleurs, Chem et coll. (Synthesis 2002, 1804-1806) ont eux aussi envisagée la même réaction mais en partant de réactifs à base de nickel.

mécanisme :

10.1.c A partir des aldéhydes

 Voir Olah et Keumi Synthesis 1979, 112-113. Ici se sont le chlorhydrate d'hydroxyamine et l'acide méthanoïque qui permettent la réaction.

10.1.d A partir des amides primaires

 Pour cette réaction, on utilise un composé organostannylé mais aussi des micro-ondes (M. W.) pour promouvoir la réaction. (Bose, Jayalakshmi J. Org. Chem. 1999, 64, 1713-1714).

10.2 Action des magnésiens

Les nitriles sont réduits en cétones et la cétone ainsi formée n'est pas réduite en alcool tertiaire contrairement au cas des esters. En fait, ici, on passe par un intermédiaire de type "imine de magnésium" qui est stable à la présence d'un excès de magnésien. Ce n'est que lors de l'hydrolyse (le traitement aqueux de la réaction) que l'imine est hydrolysé en cétone.

mécanisme de l’étape d’hydrolyse de l’imine :

10.3 Hydrolyse d'une fonction nitrile

Les nitriles s'hydrolysent en milieu acide et en milieu basique pour donner l'acide carboxylique correspondant. Mais dans ce mécanisme d'hydrolyse, on constate que les deux mécanismes (milieu acide ou basique) nécessité le passage par un amide intermédiaire.

10.3.a milieu basique

La dernière étape de ce mécanisme est une réaction acido-basique entre l'acide carboxylique formé est l'amidure. La différence de pKa est telle (environ 30 unités) que la réaction est totale, globalement, rend la réaction totale.

10.3.b milieu acide

10.4 Réduction des nitriles en amines

Pour cela il existe de très nombreuses méthodes, l'utilisation de borane permet cette réduction (BH3/THF, 9-BBN, LiBEt3H), les hydrure d'aluminium (LiAlH4/Et2O, LiAlH(O t-Bu)3/THF, AlH3/THF, DiBAlH, NaAlEt2H2) et l'hydrogénation catalytique.

 

11. Réactivité en α

11.1 Réaction de Hell-Volhardt-Zelinski

C'est une réaction qui permet de mettre un brome en α de la fonction carbonyle. L'intérêt de cette réaction est que d'une part en même temps que l'on forme du produit, on forme du réactif (flèche en rouge). D'autre part, le brome en α peut facilement être fonctionnalisé en fonction amine en rajoutant de l'ammoniac au produit formé et permet donc de former des α-aminoacides, ou bien en fonction nitrile en ajoutant KCN au produit formé.

L'hydrogène en a d'une fonction carbonyle est acide (pKa=25). De ce fait, il est facile de déprotoner en α d'une fonction carbonyle, pour faire agir un électrophile :

Dans la pratique, l'utilisation de O2 (qui est un gaz) n'est pas toujours aisée. Il peut alors être nécessaire d'utiliser des composés plus appropriés :

  • Réactif de Mimoun : Mélange de MoO5, pyridine, HMPA (héxaméthylphosphotriamine). Le mélange de ces trois réactifs donne le réactif de Mimoun noté MOPH.

  • Un autre réactif permet lui aussi de réaliser la même réaction. Pour cela dans une première étape on utilise le KHMDS qui est une base forte.

11.2 Alkylation d'un ester

 Le proton en a d'un ester est acide et peut facilement être arraché par une base telle que le lithium diisopropylamidure (LDA). A l'aide de l'anion ainsi formé il est possible de faire réagir cet anion sur un électrophile pour permettre l'alkylation en α de l'ester.

11.3 Système malonique

Due au deux fonctions esters présentent sur le même carbone, les deux protons (en rouge) sont très acides (pKa = 13), il est alors possible d'en arracher un avec une base relativement faible telle que l'éthylate de sodium, puis sur l'anion ainsi formé on peut faire une réaction d'alkylation.

11.4 Hydroxyalkylation

Réaction de Knoevelagel  : Ici, on fait la réaction entre une cétone et un malonate. Cependant, la même réaction peut avoir lieu en remplaçant la fonction ester par un autre groupement électroattracteur tel que NO2 > CN > COCH3 > COPh > CO2Et > Ph. Dès lors la faisabilité de la réaction dépend fortement de la nature de la base qui vient arracher le proton.

mécanisme :

  • Variante : La réaction de Stobbe  est une variante à la réaction de Knoevelagel. C'est une réaction de condensation non stéréosélective. Pour une revue voir Johnson, Daud Org. React. 1951, 6, 1-73.

  • Exemple en synthèse :

  • Mécanisme de la réaction : Dans ce mécanisme on constate qu'un des esters reste inchangé face à l'action d'un acide ce qui est normal car l'acide utilisé (H3O+), n'est pas un acide fort comme HCl ou H2SO4 capable d'hydrolyser les esters, mais juste NH4Cl, c'est-à-dire un acide utilisé pour un traitement aqueux. Le produit ainsi obtenu est alors décarboxyler à chaud pour donner le cétoester désiré.

 

12. Condensations

12.1 Condensation de Claisen

Elle a lieu lorsqu'un ester contenant un hydrogène en α est traité par une base forte, ce qui donne un b-cétoester. Dans notre exemple, la réaction est faite en partant de 2 moles d'un même ester. Si l'on part d'une mole de deux esters différents alors on obtient 4 produits différents.

12.2 Condensation de Dieckmann

Lorsque les deux fonctions ester sont contenues dans la même molécule on a une condensation de Dieckmann. A noter que les meilleurs résultats sont obtenus pour la formation des cycles à 5, 6, et 7 chaînons.

 

13. Acides Alcools

  • Préparation à partir d'un aldéhyde :

  • Réactivités : La réaction intramoléculaire entre un alcool et un ester fournit une lactone, celle-ci ont le réactivité des esters (en fait ce sont des esters cycliques). L'action de l'eau en milieu acide détruit la lactone et redonne les fonctions acides et alcools.

Les lactones sont plus ou moins faciles à former. En synthèse organique cette réaction est souvent utilisée comme étape finale pour la synthèse de molécule naturelle. Cependant, lors de la formation de macrocycles il apparaît quelques difficultés pour lactoniser. Pour cela on fait appelle a des techniques diverses comme la réaction de Mitsunobu par exemples voir le chapitre sur les composé du phosphore.

De façon générale, les lactones à cinq chaînons sont très simples à former, de même que pour les lactones à six chaînons. En revanche, et ceci pour des raisons entropiques, il est très difficile de former des lactones à huit chaînons.

Exemple de molécule naturelle contenant une lactone macrocyclique à 25 chaînons

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