1. Généralités

1.1 Propriétés des alcools

Les alcools sont des composés amphotères, c'est-à-dire qu'ils sont à la fois acide et base. En d'autres termes, ils peuvent être protonés par action d'un acide ou déprotonés par action d'une base. Dans le cas de cette déprotonation il sera possible de faire une O-alkylation, et donc d'obtenir un éther. (Voir exemple ci-dessous, à noter que dans ce cas la base peut être NaH ou le LDA ou encore une autre base assez forte pour déprotoner notre alcool).

Dans le cas de la protonation, on fait un ion oxonium qui conduira à un carbocation qui pourra subir un réarrangement de façon à donner le carbocation le plus stable.

On note trois classes d'alcools. Les alcools primaires pour lesquels la fonction hydroxyle est reliée à un carbone ne comportant qu'une seule substitution. Les alcools secondaires pour lesquels la fonction hydroxyle est reliée à un carbone comportant deux substitutions. Enfin les alcools tertiaires où la fonction hydroxyle est fixée sur un carbone trisubstituée.

1.2 Propriétés des phénols

Les phénols sont plus acides que les alcools, ce qui est dû au noyau aromatique qui permet une délocalisation de la charge négative de l'anion phénolate. En conclusion, si la charge négative d'un ion phénolate est stabilisée (par résonance) alors le phénol correspondant est "acide". Il est donc possible de substituer le noyau de façon à y introduire des groupements plus ou moins stabilisants et qui par conséquent rendront le phénol plus ou moins acide.

1.3 Liaisons hydrogènes

Les alcools ont des points d'ébullitions plus élevés que les alcanes correspondants, pourquoi ? Toute l'explication réside dans les liaisons hydrogène. En effet pour avoir ébullition, il faut apporter l'énergie nécessaire pour que le composé passe de l'état liquide vers l'état gazeux. Mais dans le calcul de cette énergie il faut aussi compter l'énergie nécessaire à rompre les liaisons hydrogène : l'énergie d'une telle liaison est de 5 à 6 kcal/mol (beaucoup moins que pour une liaison O-H covalente dont l'énergie est de 104 kcal/mol). Notons que dans les alcanes, halogéno-alcanes, ainsi que dans les éthers, ces liaisons n'existent pas et donc les points d'ébullitions sont moins élevés. Ici les liaisons hydrogènes sont représentés en rouge.

 

2. Halogéno-alcanes

  • Synthèse des alcools à partir d'un dérivé halogéné par substitution nucléophile. Ici le nucléophile (c'est-à-dire le groupe entrant) est le groupe hydroxyle -OH, le nucléofuge (c'est-à-dire le groupe qui part) est le brome.

  • Linéaires : En faisant agir une base sur ce composé on fait une réaction d'élimination, avec formation d'un époxyde.

  • Cycliques : Dans le cas de composés cycliques, tels les cyclohexanes, la situation est différente, car il faut prendre en compte la position relative des deux groupements. En effet, si les deux groupements sont en positions axiales le résultat ne sera pas le même que si l'un est en axiale et l'autre en équatoriale.

Positions axiales

Positions axiales - équatoriales

 

3. Halogénation des alcools

L'halogénation permet de remplacer la fonction hydroxyle (-OH) par une fonction halogénée (-Cl, ‑Br, -I, -F). Les agents d’halogénation sont :

3.1 Agents de chloration

PCl3, POCl3, PCl5, SOCl2, ... Agent de bromation : PBr3.

Exemple de mécanisme d'halogénation par PX3 : C'est un mécanisme en deux étapes ; dans la seconde étape, l'ion X- formé au cours de la première étape agit comme nucléophile, aidé par HOPBr2 qui est un excellent groupe partant :

Exemple de mécanisme d'action de SOCl2 :

Exemple de chloration d'un alcool sur un centre asymétrique : Dans un cas on fait une SN2 classique avec inversion de configuration (attention à l'ordre de priorité pour la détermination de la configuration R ou S). Dans l'autre cas le solvant intervient dans la réaction et permet de faire une rétention de configuration.

3.2 Chloration - Elimination

Lors de la chloration, il se forme en général HCl, cette molécule est neutralisée par addition d'une base dans le milieu. Mais le dérivé halogéné formé peut subir une élimination en présence de la base (C5H5N est la pyridine).


 

4. Déshydratation des alcools

Un alcool peut facilement être déshydraté en présence d'acide (160°C ou AlCl3, 400°C). Il y aura alors formation d'un carbocation (qui peut se réarranger) et on obtiendra alors un alcène : c'est une déshydratation intramoléculaire. Dans certaines conditions (AlCl3, 250°C ou H2SO4, 140°C) deux molécules d'alcool peuvent se déshydrater afin de former une fonction éther : on parle alors de déshydratation intermoléculaire. On note qu'une déshydratation intermoléculaire nécessite des conditions plus douces.

  • Spiranes : Cas où le carbocation formé se réarrange.

4.1 Cas des diols

Transposition pinacolique : le carbocation formé se réarrange de façon à être le plus stable possible. En général, l'ordre de migration des groupements est le suivant : -Ph > -R > -H, le groupe phényle ayant une bonne aptitude à la migration. Mais de tout façon, il faut retenir que dans tous les cas on forme le carbocation le plus stable.

4.2 Cas du cyclohexane diol

Tout dépend de la position relative des deux groupements OH l'un par rapport à l'autre. En présence de H+, on forme l'ion oxonium. Puis il y a migration d'un hydrogène dans le cas du composé cis, alors que dans le cas du composé trans, on observe la migration de la chaîne alkyle.

4.3 Diols linéaires

Dans ce cas il ne peut pas y avoir formation d'un allène, car ça coûte trop cher en énergie de former un allène. On forme donc un diène conjugué.

  • Glycols (1,4) :

 

5. Oxydation des alcools et glycols

  • Les alcools primaires s'oxydent (Conditions de Jones  : Acétone, CrO3, H2SO4) en aldéhydes, puis facilement ils s'oxydent en acides carboxyliques. Pour éviter de former l'acide carboxylique, on utilise des conditions opératoires plus douces (Réactif de Collins  : CrO3, Pyridine). Il existe de nombreuses autres méthodes pour oxyder un alcool en aldéhyde (voir la réaction de Swern dans le chapitre sur les dérivés soufrés ou bien encore la réaction de Dess - Martin)

 

Mécanisme d'oxydation au chrome :

Dans les mêmes conditions (Acétone, CrO3, H2SO4), les alcools secondaires s'oxydent en fonction cétone.

Les alcools tertiaires ne s'oxydent pas. Néanmoins dans le cas suivant il y a oxydation car on a un alcool allylique, seule l'étude plus précise du mécanisme peut nous montrer que l'oxydation est possible.

L'oxydation des alcools allyliques requiert des conditions plus douces, et il est plus facile de s'arrêter à l'aldéhyde.

L'oxydation des alcools vicinaux par le periodate de sodium (ou l'acide periodique) a pour but de faire une coupure oxydante. C'est-à-dire que la liaison entre les deux fonctions alcools est coupée et il se forme deux composés carbonylés (aldéhyde et/ou cétone, tout dépend de la nature des groupements R1, R2, R3, R4).

 

6. Réactions particulières aux phénols

6.1 Oxydation

Formation de la parabenzoquinone.

D'autres techniques permettent d'oxyder les composés phénoliques : ces techniques sont décrites par Pelter et Elgender Tetrahedron Lett. 1988, 28, 677. Le mécanisme de cette oxydation reste encore inconnu.

6.2 Oxydation des hydroxyphénols substitués

            Plusieurs agent d'oxydation ont été étudiés (Me2S/NCS, Ph2S/NCS, PhI(OH)OTs) et seul PhI(OAc)2 semble montré une réelle efficacité dans tous les cas. L'utilisation d'autres agents s'avère moins efficace.

6.3 Oxydations des phénols substitués

            Voici le résultat obtenu sur plusieurs aromatiques monohydroxylés. Ces expériences sont réalisées dans les mêmes conditions que précédemment.

mécanisme : (voir Synthesis 1989, 126-127)

De la même façon, les méthoxyphénols peuvent être oxydé par le nitrate d'ammonium et de cérium (CAN) pour former une paraquinone.

Le mécanisme de cette réaction est un mécanisme rédox :

L'équation bilan s'écrit :

Le même mécanisme est appliqué dans le cas de la déprotection, par le CAN, d'un groupement PMB sur l'azote.

  • Réaction de Vilsmeier Haack , qui permet de former l'aldéhyde salicylique, avec un meilleur rendement que la réaction de Reimer Tiemann. Pour cela on utilise le DMF (DiMéthylFormamide).

Le mécanisme de cette réaction est en deux étapes, dans un premier temps il est nécessaire de former le réactif de Vilsmeier (c'est un électrophile faible). Ensuite cet électrophile va réagir avec un aromatique comportant un groupement électrodonneur (le groupement donneur permet de compenser la faiblesse de l'électrophile). Il y a alors formation d'un ion iminium, qui par hydrolyse conduit à l'aldéhyde. Pour des revues sur le sujet voir Tasneem Synlett 2003, 138 et Lellouche, Kotylar Synlett 2004, 564.

            A noter que pour former le réactif de Vilsmeier on utilise le plus couramment le couple DMF/POCl3, cependant d'autres dérivés chlorés comme SOCl2, ou le chlorure d'oxalyle peuvent aussi être utilisés.

  • Méthylation : Formation de l'anisol.

 

7. Ether oxydes

  • Ethers a-halogénés : Dans notre cas il y a formation d'un éther propargylique.

7.1 Synthèse de Williamson

 Cette synthèse permet de préparer des éthers oxydes par des réactions de substitutions nucléophiles. En générale, le mécanisme de cette réaction est un mécanisme SN2.

Ainsi pour préparer l'éther suivant tBuOMe il existe deux méthodes de synthèse :

Cette voie de synthèse donne de mauvais rendements et seul le produit d'élimination est obtenu.

Cette voie de synthèse permet quant à elle de préparer convenablement, avec un bon rendement, l'éther désiré.

Cas particulier des composés gem-dihalogénés :

  • Rupture de la liaisons C-O dans les éthers : la réaction marche mieux lorsqu'on utilise HI > HBr > HCl.

7.2 Réarrangement de Claisen

 C'est une sigmatropie, c'est-à-dire la migration d'une liaisonsle long d'un systèmep. Formation de l'intermédiaire A qui est le plus stable sous la forme énol car de cette façon on retrouve un caractère aromatique.

 

8. Epoxydes-Oxiranes

8.1 Généralités

Les époxydes sont fragiles et peuvent facilement être ouverts par un nucléophile :

L'ouverture est aussi possible en milieu acide, avec formation d'un carbocation, qui se réarrange de façon à être le plus stable possible :

ATTENTION : Ici la stéréochimie n'est mise que pour préciser les positions des groupes dans l'espace car dans notre exemple il n'y a pas de centre stéréogène (carbone asymétrique).

En résumé, pour l'ouverture des époxydes on a :

Lorsqu'un nucléophile attaque un époxyde non protoné la réaction qui est lieu est une pure SN2. le nucléophile attaque sur le carbone le moins encombré

En revanche en milieu acide, il y a passage par un carbocation (voir plus haut). En fait, l'oxygène est protoné et donc le carbone le plus substitué devient le plus riche en électrons donc le plus apte à recevoir l'attaque d'un nucléophile. C'est une réaction comparable à une SN1.

8.2 Epoxydation de Sharpless

L'époxydation de Sharpless  permet, sur un alcool allylique, d'époxyder la double liaison éthylénique de façon stéréosélective. Nous avons déjà vu (voir le chapitre sur les alcènes) qu'il était possible de faire des époxydations sur une insaturation, l'époxyde ainsi formé pouvant être ouvert en anti par action d'une base ou d'un acide. Malheureusement cette époxydation n'était pas stéréosélective.

Pour l'époxydation de Sharpless, on prend l'alcool allylique que l'on écrit sous la forme représentée ci-dessous (Il est important de noter que si l'alcool allylique n'est pas représenté sous cette forme, alors la méthode que nous allons décrire ici ne donnera pas la bonne configuration pour les centres stéréogènes de l'époxyde ainsi formé) : J. Am. Chem. Soc., 1980, 5974.

On note donc, que pour cette époxydation de Sharpless, il est nécessaire d'utiliser un inducteur chiral, dans ce cas on utilise un tartrate le DET (DiEthylTartrate) ou le DIPT (DiIsoPropyl Tartrate).

Cette méthode d'époxydation présente un très grand intérêt car elle permet de faire de la résolution cinétique. C'est-à-dire qu'à partir d'un mélange racémique on peut faire une séparation. D'un côté un des deux alcools allyliques va réagir de façon à former l'époxyde, et de l'autre il n'y aura pas de réaction à cause de la gène stérique.

Dans ce cas, il y a une gène stérique entre le groupement R2 et le groupement entrant. Il ne peut pas se former l'époxyde.

Dans ce cas, pas de gène stérique, il se forme l'époxyde.

 

 

9. Oxydation par le réactif de Dess – Martin

Grâce au réactif de messieurs Dess  et Martin, décrit au début des années 80, il est possible d'oxyder des alcools primaires en aldéhydes, mais aussi des alcools secondaires en cétones. Alors bien sûr, des oxydants qui font le même travail, y  en à plein. Mais celui ci possèdent l'avantage d'être très efficace, de s'utiliser même sur des substrats fragiles (époxyde enade l'alcool, par exemple), à l'ambiante, non odorant (contrairement aux oxydations de type Swern).

La réaction se fait à température ambiante après addition de 1 équivalent de réactif de Dess-Martin. Il est cependant à noter que selon l'état du réactif (à préparer soi-même à partir de l'acide ortho iodobenzoïque) il peut être nécessaire de mettre plus d'un équivalent. Néanmoins, la réaction se fait très vite, en quelques heures, et à température ambiante. Le mécanisme de la réaction est quant à lui peu connu mais on pense qu'il se rapproche de celui présenté ci-dessous.

Références bibliographiques :
Préparation du réactif de Dess - Martin : J. Org. Chem., 1983, 48, 4155-4156.
Préparation et mécanisme d'action du réaction de Dess - Martin : J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7277-7287.

 

10. Réactions spécifiques aux phénols

  • Synthèse d'arènes depuis des phénols, par couplage d'aryltriflates avec des organocuprates. Mac Murry et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2723. (Tf = SO2CF3).

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Le radical R introduit (dans notre cas un méthyle) peut être aussi : nBu, sBu, tBu, Vinyl, Ph et dépend du cuprate utilisé. MeI est ajouté pour augmenter la réactivité de la réaction.

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Données spectroscopiques sur les alcools et phénols
Le méthanol et l'éthanol : toxicité