1. Généralités

               Les composés organophosphorés sont très utiles en synthèse organique. La réaction la plus connue est certainement l'oléfination de Wittig, avec toutes les variantes qu’elle comprend.

1.1 Nomenclature

Comme pour le soufre et le bore, les composés du phosphore ont une nomenclature bien à eux.

Dialkyle phosphite

Trialkyle phosphite

Acide phosphonique

Acide phosphinique

Phosphonate

 

1.2 RMN

Le phosphore possède un spin ½ il est donc possible de faire de la RMN 31P, de même qu'il est possible de faire de la RMN 1H et 13C. Néanmoins, un gros problème se pose dans le cas de la RMN 1H et 13C. En effet, dans le cas où la molécule comporte un atome de phosphore, alors celui-ci se couple avec les noyaux de spin ½ donc le 1H et le 13C. Les signaux RMN sont donc dédoublés. Ainsi on observera des constantes de couplages de type 3J et 4J en proton mais aussi en carbone.

Ainsi, dans l'exemple suivant tous les carbones et les protons représentés vont se coupler avec le phosphore. L'exemple le plus marquant est celui du carbone 2 pour lequel on aura une constante de couplage 1J ≈ 150Hz en RMN 13C. Se qui se traduit par un doublet dont les deux pics sont séparés de 2ppm environ pour un spectromètre à 62.9MHz.

1.3 Energies de liaison

Pour le phosphore, on note un fort caractère oxophile (c'est-à-dire une forte affinité avec l'oxygène), ce qui dans la pratique se traduit par la création de liaison forte avec l'oxygène, et bien souvent à la formation d'un oxyde de phosphine, qui précipite dans le milieu. La formation de cet oxyde de phosphine est la force motrice des diverses réactions.

Liaison

Energie (kcal/mol)

Liaison

Energie (kcal/mol)

P-O

142

C-O

85-91

P=O

197

C=O

173-181

1.4 Etats d'oxydation

Le phosphore peut présenter 6 différents états d'oxydation qui sont figurer au tableau ci-dessous.

-III

-I

0

+I

+III

+VI

P

phosphore

1.5 Chiralité

On a vu que lorsque l'atome d'azote est substitué par trois groupements différents, du à sa géométrique tétraédrique, un élément de chiralité pouvait apparaître. Cette chiralité étant détruite par "l'effet parapluie", c'est-à-dire une inversion sur l'atome d'azote, cette inversion intervenant plus de 1000 fois par seconde. Pour avoir cette inversion il est nécessaire de fournir une énergie de 7.20kcal.mol-1. Concernant la chiralité du phosphore on observe les mêmes règles à ceux-ci près que l'énergie pour que l"effet parapluie" est lieu est de 35.8kcal.mol-1. Cette énergie est 5 fois plus importante que pour l'azote ce qui permet de bloquer les phosphines et d'empêcher l'inversion d'une forme à l'autre. Ainsi on peut avoir des phosphines énantiomériquement purs.

1.6 Acidité

L'échelle des pKa de quelques composés organophosphorés est représentée ci-dessous.

 

2. Nucléophilie

Grâce au doublet libre présent sur l'atome de phosphore, les phosphines sont des composés très nucléophiles aptes à donner facilement des électrons. En cela on peut les comparer aux amines à ceci près que par comparaison, pour une réaction identique, la réaction avec phosphore est 500 fois rapide qu'avec l'azote :

  • Halogénation d'un alcool : Réaction de type SN2.

  • Halogénation d'un époxyde : La réaction se fait par un mécanisme de type SN2. On voit bien l'inversion de configuration entre l'intermédiaire réactionnel et le produit final.


  • Autres exemples de substitution :
  • Préparation d'un ylure pour la réaction de Wittig :

2.1 Condensation redox de Mukaiyama

A noter que cette réaction peut être faite à partir CX4 (avec X = Cl, Br, I) mais aussi à partir d'autre composé contenant un halogène :

  • Le problème des réactions entre un alcool et un composé à base de phosphore, c'est que les complexes intermédiaires sont très réactifs, et ont tendance à réagir vite pour former de l'oxyde de triphénylphosphine. Une méthode consiste à rendre le phosphore moins réactif (P+ est amorti par effet donneur de l'azote, ce qui implique que Cl- attaque moins facilement R'). Il est alors possible de faire d'autres types de substitutions.

2.2 Réaction de Vilsmeier

Préparation du réactif de Vilsmeier : (Ici X représente Cl ou Br)

Exemple d'utilisation : La force motrice de cette réaction est la formation de l'oxyde de triphényle phosphine qui précipite dans le milieu et déplace l'équilibre céto-énolique dans le sens de la formation de l'énol. L'énol est mis à régir avec le complexe de Vilsmeier.

2.3 Réaction d'Arbuzov

Cette réaction permet de former des phosphonates qui pourront ensuite facilement être utilisé pour des réactions de Wittig-Horner.

2.4 Réaction de Corey-Fuchs

Tetrahedron Lett.1972, 39, 5-6, 3769-3772. L'équation générale de cette réaction est représentée ci-dessous et permet de préparer un alcyne vrai à partir d'un aldéhyde.

mécanisme de la formation de l'ylure: Le mécanisme fait donc intervenir deux équivalents de triphényle phosphine par rapport au tétrabromure de carbone.

Deux mécanismes sont "admis" concernant le formation de l'alcynure de lithium, ces deux mécanismes font intervenir chacun deux équivalents de n-BuLi.

  • mécanisme 1 :

  • mécanisme 2:

 

2.5 Réaction de Mitsunobu  

La flèche avec le rond signal l'étape au cours de laquelle on a une inversion de configuration. (EtO2C‑N=N‑CO2Et est communément abrégé en DEAD, actuellement on utilise, en remplacement du DEAD, le DIAD dans lequel le groupement éthyle est remplacé par un isopropyle, ce qui est moins dangereux). Pour une revue sur la réaction de Mitsunobu voir Synthesis 1981, 1.

Dans cette réaction, on a fait une inversion de configuration, mais attention la configuration absolue (c'est-à-dire R ou S) ne change que dans le cas où l'ordre de priorité des groupes (selon les règles de Cahn-Ingold-Prelog) ne change pas.

D'un point de vue expérimental, le gros problème de la réaction de Mitsunobu vient des produits qui se forment au cours de la réaction (oxyde de triphénylphosphine, hydrazine) qui sont des composés difficilement séparable du produit (l'alcool ou l'ester) attendu.

La réaction présente quelques variantes qui sont représentés ci-après. De façon générale, on retiendra que la réaction de Mitsunobu permet de former des liaisons C-O, C-N, C-S, C-X, C-C et cela en remplaçant l'acide carboxylique utilisé comme nucléophile par des imines, des hétérocycles azotés, des sulfonamides, des acides sulfonique ou phosphinique, HCN, des phénols, et d'autres...

            Une des limitations de la réaction de Mitsunobu est l'utilisation de nucléophile dont le pKa est inférieure à 11. Cette limitation est plutôt stricte même si récemment un contournement semble avoir à été trouvé voir Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763-2772. Cette limitation explique qu'il n'est possible de former des éthers, par réaction de Mitsunobu, qu'avec les phénols dont le pKa est inférieur à 11.

  • Variantepour la formation d'une amine à partir d'un phtalimide

  • Variantepour la formation d'un thiol

  • Variantepour la formation d'un dérivé halogéné

  • Variantepour la substitution d'un hydroxyle par un groupe alkyle (Ici M représente un métal de type magnésium, lithium, etc…).

  • Variantepour la formation d'éther à l'aide d'un phénol.

 

3. Réaction de Wittig

            Le mécanisme de la réaction de Wittig est assez classique, et il peut facilement s'adapter aux différentes variantes de la réaction (Horner-Wadsworth-Emmons, Wittig-Horner etc…). Dans un premier temps on forme un ylure (cet ylure peut être commercial, c'est le cas de certains ylures stabilisés). L'ylure va réagir avec le carbonyle pour former un oxaphosphétane qui évoluera vers la formation de l'oléfine de stéréochimie Z ou E.

Avant propos: La réaction est plus facile avec les aldéhydes qu'avec les cétones, en revanche elle est impossible avec les esters. Pour faire la même réaction avec un ester il sera alors nécessaire d'utiliser des composés à base de titane, voir la réaction de Tebbe.

 

3.1 Mécanisme de la réaction

            Au cours de la réaction, il se forme deux oxaphosphétanes C et D dans des proportions variables qui dépendent de l'ylure utilisé, voir ci-dessous. L'oxaphosphétane C est le produit cinétique, c'est aussi le produit érythro, celui qui se forme le plus rapidement, mais celui qui est le moins "stable" thermodynamiquement. Après élimination de l'oxyde de triphénylphosphine (réaction irréversible) il se forme l'alcène de stéréochimie Z. L'oxaphosphétane D est le produit thermodynamique, c'est-à-dire le produit qui est le plus stable, après perte d'oxyde de triphénylphosphine, c'est l'alcène de stéréochimie E qui se forme.

            En fonction des conditions opératoires utilisées il est possible, soit directement, soit à partir des oxaphosphétanes, d'obtenir des bétaïnes A et B. Ces bétaïnes A et B sont en équilibre avec les formes oxaphosphétanes C et D qui elles seules sont capables de fournir les oléfines E et F.

3.2 Sélectivité observée dans la réaction de Wittig

Le mécanisme est en fait une addition [2+2] entre l'ylure et le carbonyle. C'est une addition supra-antara, au niveau orbitaire on a une interaction entre l'orbitalepde l'ylure et l'orbitalep* du carbonyle.

D'après ce mécanisme d'addition [2+2] on obtient deux états de transitions possibles :

  1. le premier état de transition est celui qui est cinétiquement favorisé, car c'est celui dans lequel on observe le moins d'interactions, c'est-à-dire le moins de gène stérique entre les différents substituants. C'est cet état de transition qui conduit à la formation de l'oxaphosphétane cinétique, qui après élimination donne l'alcène Z.

  1. Le second état de transition est thermodynamique et conduit donc à la formation de l'oxaphosphétane thermodynamique. Dans cet état de transition, on observe de fortes interactions‑1,2 ce qui explique que cet état de transition ne soit pas favorisé.

  • Système stabilisé: Si on prend un ylure stabilisé, la réaction est lente, il se forme le produit thermodynamique, on forme donc l'oxaphosphétane thréo, d'où on aura l'oléfine E.

Liste de quelques ylures stabilisés :


Exemples de formation d'ylures stabilisés :

  • Système semi-stabilisé: Dans ce cas on obtient un mélange de produits thermodynamique et cinétique, seules les conditions expérimentales permettent de favoriser l'un plutôt que l'autre.

Liste de quelques ylures stabilisés :

  • Système non stabilisé: Dans ce cas tout dépend du contre-ion (noté Métal) de la base, utilisée pour former l'ylure, ainsi que du solvant utilisé.

è   Si le contre-ion est gros, la formation de l'oxaphosphétane est rapide, on est sous contrôle cinétique, il se forme l'oxaphosphétane érythro donc l'oléfine Z.

Attention : ici le contre ion est le potassium (K)

C'est aussi le produit cinétique que l'on forme lorsque l'on travail sans sel c'est-à-dire sans contre ion. Ceci peut être le cas lorsque l'on utilise un solvant chélatant ou que l'on ajoute un co-solvant qui va chélater le contre-ion (HMPA, éther couronne) et ainsi favoriser la formation du produit cinétique.

è   Si le contre-ion est petit, la formation de l'oxaphosphétane est lente, on est sous contrôle thermodynamique, il se forme l'oxaphosphétane thréo donc l'oléfine E. Malheureusement, dans ce cas la sélectivité n'est pas totale.

3.3 Méthode de Schlosser  

Pour la préparation des oléfines E. Dans le cas de la modification de Schlosser la sélectivité trans est quasi-totale (97-99% en fonction du substrat). Le secret de la réaction réside dans l'utilisation de 2 équivalents de LiBr (Synthesis 1971, 380).

Pour ce genre de réaction, on s'attend en générale à la formation d'un alcène avec un mélange d'isomères Z et E, or ici la sélectivité est totale et ceci s'explique par l'étude du mécanisme et surtout par l'addition de LiBr dans le milieu réactionnel.

Mécanisme :dans la première étape le phényllithium vient déprotoner enadu phosphore pour former l'ylure, qui ensuite va réagir avec l'aldéhyde pour donner les oxaphosphétanes (thréo et érythro ou cinétique et thermodynamique). Puis l'addition de LiBr dans le milieu permet la formation des lithiobétaïnes correspondantes. A nouveau, l'action de phényllithium permet la déprotonation au pied du phosphore pour former un nouvel ylure, qui à nouveau peut réagir avec un carbonyle, ou simplement qui après protonation va donner le produit thermodynamique c'est-à-dire la lithiobétaïne trans. Ensuite l'action de t-BuOK permet d'échanger les contre-ions et donc de reformer l'oxaphosphétane qui elle seule pourra, après élimination, conduire à l'oléfine trans.

            Bien sûr, l'ylure formé à partir de la lithiobétaïne peut aussi réagir en tant que nucléophile sur un autre carbonyle dans le carbone serait électronégatif. Cette méthode de Schlosser est aussi connue pour la formation des alcools allyliques selon le processus décrit ci-dessous :

A noter que Schlosser est aussi connu pour sa base (Helv. Chim. Acta 1982, 65, 1258). Cette base est un mélange de n-BuLi et de t-BuOK à -78°C et c'est la base la plus forte qui puisse existé. Elle permet de déprotoner les protons aromatique.

Résumé sur la stéréosélectivité de la réaction de Wittig avec des ylures non stabilisés :

voir Anderson et Hemick J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4327.

Il existe une autre réaction de Wittig, qui permet de transformer un aldéhyde, non pas en oléfine mais en alcyne.

La même réaction peut être faite sans utiliser de réactif au phosphore qui est une variante au réarrangement de Colvin (K. Miwa; T. Aoyama; T. Shioiri Synlett, 1994, 107). En revanche, le cas des cétones est différent et conduit à la formation d'alcynes disubstitués.

Aldéhydes

Cétones

Mécanisme :

L’utilisation du réactif de Seyfert-Gilbert A, permet lui aussi le même type de réaction, le problème étant qu’il n’est pas commercialement disponible et qu’il doit être préparer avant utilisation (une seule étape pour sa synthèse) :

Récemment, Roth et al. (Synthesis 2004, 59-62), ont développés une méthode en un seul pot, qui permet de préparer in situ l’ylure, et de le faire ensuite réagir sur le carbonyle pour former directement l’alcyne :

Mécanisme :

Cas particulier d'un aldéhydea,b-insaturé :

3.4 Applications de la réaction de Wittig

Dans la première étape l’ylure est non stabilisé, on le prépare à partir d’une base contenant un gros cation (c'est-à-dire K+ provenant du KHMDS) afin d’obtenir l’alcène Z.

Dans la dernière étape on met un excès de LiBr, on prépare un ylure instable avec un petit cation afin de former l’alcène E typiquement se sont les conditions de la modification de Schlosser.

3.5 Réaction de Wittig et Allylation

De la même façon que dans le cas d'une réaction de Wittig 'ordinaire' sur un carbonyle, il est possible de faire une Wittig sur un carbonyle pour introduire une chaîne allyle. Voir Yamamoto et al Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4029.

            Le mécanisme est le suivant, dans une première étape le titane se complexe à l'allyldiphénylphosphine et donne l'adduita‑érythro sous forme unique. L'addition de MeI dans le milieu conduit alors à l'alcène Z.

En revanche, lorsque l'on part de l'oxyde d'allyldiphénylphosphine, il n'y a pas de réaction sauf dans le cas ou l'on rajoute 2-3 équivalents de HMPA ce qui conduit à la formation de l'alcène E majoritaire.

En modifiant la structure de la phosphine de départ, on peut former des oléfines disubstituées :

 

4. Réaction de Horner-Wadsworth-Emmons

            C'est une variante de la réaction de Wittig. Le centre qui sera déprotoné possède un substituant à effet mésomère (Alcényle, CN, CO2R, etc…) ce qui va permettre de stabiliser la charge négative et donc de former l'oléfine trans.

Le mécanisme de la réaction n'est pas connu et donc la raison de la sélectivité trans reste assez obscure.

Exemple de réaction: Pour cette réaction on utilise des phosphonates dont on a vu une méthode de préparation plus haut (voir la réaction d'Arbuzov)

Dans ce cas on a plus de mal pour faire la déprotonation, il va donc falloir utiliser une base beaucoup plus forte. En effet, contrairement à la réaction de Wittig classique où l'on avait un atome de phosphore chargé positivement ici le phosphore n'est pas chargé, d'ou l'utilisation d'une base plus forte. On va donc créer un nucléophile plus fort.

4.1 Variation de Still-Gennari

En modifiant les groupes CH3-CH2-O du phosphonate par des groupes CF3-CH2-O, on change complètement la sélectivité de la réaction. Bien que le mécanisme ne soit pas connu, il n'est pas difficile de voir que l'on a mis un groupe CF3- c'est-à-dire un groupe inductif attracteur, donc le phosphore est moins riche en électron, ce qui doit jouer un rôle important au niveau de l'état de transition (voir Still, Gennari Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405).

4.2 Cyclopropanation de Wadsworth-Emmons

Cette réaction permet de transformer un époxyde en cyclopropane. Bien que connues depuis les années 60 (Wadsworth, W. S. ; Emmons, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733), cette réaction n’a pas connue un grand développement en synthèse. Récemment, elle a été mise en valeur lors de la synthèse totale d'un diaminoacide (Armstrong, A. ; Scutt, J. N. Org. Lett. 2003, 5, 2331).

Lors de cette synthèse la cyclopropanation de Wadsworth-Emmons (WEC) est faite à partir de l’expoxyde chirale et fournit le cyclopropane avec un très haut degrés de pureté enantiomérique (>95%). La WEC s’effectue selon un mécanisme de type SN2 avec une complète inversion de configuration, comme le montre l’étude menée sur le substrat model suivant :

Mécanisme :La première étape est l’ouverture nucléophile de l’époxyde par l’ylure, suivie d’une migration du phosphonate d’un carbone vers l’oxygène. L’espèce ainsi obtenue est un bon groupe partant, et la fermeture du cycle selon un processus SN2 conduit à l’obtention du cyclopropane.

 

5. Caractère thiophile 

            Réaction de Corey-Winter, voir J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2677 et 1972, 94, 8627 et Tetrahedron Lett. 1972, 853.

            Au cours de la réaction il se forme S=P(OMe)3 qui est l'équivalent soufré du O=P(OMe)3. La réaction peut avoir lieu sur les cycles supérieurs à 7 chaînons mais aussi en série acyclique.

  • Transformation d’une double liaison E en une double liaison Z (pour les cycles >7 chaînons).

  • Transformation d’une double liaison Z en E

mécanisme de la réaction :

 

6. Réactifs fonctionnalisés

  • Méthode utilisée pour rajouter un carbone à un aldéhyde, ainsi on obtient l'aldéhyde homologue supérieur.

  • Préparation d'une cétone.

  • Préparation d'une cétone conjuguée.

  • Réaction d’aza-Wittig

  • Formation d'une fonction amine : L'utilisation d'hydrogène peut être un inconvénient si le substrat contient des doubles liaisons. En revanche, en utilisant les organophosphorés on peut éviter la réduction par l'hydrogène.
  • Réduction d'un azoture avec de l'hydrogène

  • Réduction d'un azoture sans hydrogène, mais avec du phosphore

  • Ouverture des époxydes et formation d'oléfines, par formation d'une bétaïne et élimination d'un oxyde de triphényle phosphine à partir de l'oxaphosphétane :

  • Préparation de quelques ylures

 

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