Le but d’une protection est de préserver une fonction intacte. Ainsi, en protégeant une fonction on la préserve en l’empêchant de réagir. La fonction ainsi protégée n’est plus la fonction d’origine, elle ne réagit donc plus de la même façon vis-à-vis des différents réactifs. Il est alors possible de protéger une fonction réactive de façon de faire de nombreuses étapes d’aménagement fonctionnel sur d’autres parties de la molécule. Puis, lors d’une ultime étape de déprotection on récupère la fonction protégée précédemment. Il apparaît alors que les étapes de protection et de déprotection sont des étapes qui doivent se faire avec des rendements proches de 100%.

 

1. Protection des alcools

1.1 Protection en fonction acétal

1.1.a Protection

Pour cela on peut utiliser le DHP (DiHydroPyranne) :

Mécanisme de la protection au DHP :

Cette méthode présente l'inconvénient d'introduire un centre asymétrique. On aura donc deux diastéréoisomères ou des énantiomères, selon la nature du groupement R. Afin d’éviter ce problème, il est possible d’utilisé un autre type de pyranne comme le composé A.
Mécanisme de la protection à l’aide du composé A :

Comme nous l’avons vu chapitre sur les dérivés carbonylés, la protection se fait en milieu acide. L’acide utilisé est l’APTS ou acide para-toluène sulfonique. Bien que celui-ci possède une molécule d’eau il permet cependant de former l’acétal de même qu’il permet de le déprotéger. En revanche, l’acide chlorhydrique ne convient pas. En effet, celui-ci possède un contre ion qui est nucléophile et qui perturbe la réaction, ce qui n’est pas le cas de l’APTS.

1.1.b Déprotection

Les conditions classiques de la déprotections sont de l’eau et un milieu acide.

Exemple de déprotection : (Tetrahedron 2003, 59, 8989-8999)

1.1.c Résistance

La protection résiste : aux bases, donneurs de H-, oxydants non acide, [H2] catalytique, radicaux, réactifs nucléophiles, RMgX.
La protection ne résiste pas : H+/H2O

1.1.d Déprotection sélective

Les acétals cycliques sont plus stables que les acétals acycliques lors de l’hydrolyse :

 

1.2 Protection en fonction ester

La protection peut se faire à partir d'un acide carboxylique, mais dans ce cas la réaction est équilibrée, il faudra donc éliminer, du milieu réactionnel, l'eau formée au cours de la réaction de façon à déplacer l’équilibre dans le sens de la formation de l’ester (pour cela on peut utiliser un appareil de Dean-Stark, voir le chapitre sur les acides carboxyliques). Sinon, on peut utiliser un chlorure d'acide ou un anhydride, de façon à obtenir l’ester selon une réaction totale et donc avec le meilleur rendement.

1.2.a Protection

Le groupement X peut être un chlorure d'acide ou un anhydride, ou un groupe imidazole. En général, on active la réaction par introduction de 4-DMAP (4-diméthyle amino pyridine). L’utilisation d’un anhydride d’acide comportant un groupe trifluoro est aussi possible ainsi l’anhydride est plus réaction.
Le DCC est lui aussi un bon agent de couplage lors de cette réaction d’estérification.

1.2.b Déprotection

 Pour déprotéger les esters il existe trois grandes méthodes :

  • la première est l’hydrolyse en milieu acide aqueux.

La encore, comme dans le cas de la réaction d’estérification, on a un équilibre il sera donc nécessaire de déplacer l’équilibre dans le sens de la formation de l’alcool.

  • la seconde est la transestérification qui consiste à changer la nature de l’ester. Ici on forme l’ester méthylique.

  • la dernière méthode est identique à la première, c'est-à-dire que l’on à une hydrolyse mais cette fois-ci en milieu basique, c’est donc une saponification.

1.3 Protection en fonction éther oxyde

1.3.a Protection / Déprotection

  • Synthèse de Williamson  : La déprotection a lieu à l’aide de HI à température ambiante, ou bien en chauffant en présence de HBr, ou encore à l’aide d’un acide de Lewis comme BCl3.

  • Protection par l’isobutène : C’est une protection qui permet, lors de la déprotection, de former l’isobutène qui est un gaz ce qui facilite la purification du produit. La protection ne résiste pas : H+, anhydride acétique + FeCl3, BBr3

  • Protection par le groupement Trityle : C’est une méthode sélective des alcools primaires. En effet, le groupement trityle est très volumineux, ce qui le rend sélectif vis-à-vis de la protection. A noter que le mécanisme de formation est de type SN1. La protection ne résiste pas : H+, H+ / H2O, [H2] catalytique, CH3COOH chaud

Mécanisme de la protection :

  • Protection par un groupe allyle : C’est la même réaction que dans le cas de la formation d’un éther d’oxyde. Cependant, dans ce cas particulier, et afin de pouvoir faire l’étape de déprotection, il est nécessaire de ne pas utiliser d’hydrogène afin de ne pas réduire la double liaison. La première étape réside dans l'isomérisation de la double liaison, pour cela il existe deux méthodes. Puis l’éther d’énol (ou éther vinylique) est facilement hydrolysé en milieu acide.

1.3.b Mécanisme de déprotection des éthers vinyliques en milieu acide

1.4 Protection en fonction éther benzylique

La protection est une réaction de substitution nucléophile classique, le meilleur solvant pour cela reste le DMF (voir le chapitre sur les solvants). En ce qui concerne la déprotection, il existe plusieurs méthodes dont notamment l’hydrogénolyse ou bien encore l’action d’un acide de Lewis ou l’action des métaux dissout (Na/NH3liq. -40°C).

La protection résiste : bases, H-, oxydants (pas tous), radicaux (pas tous), RMgX
La protection ne résiste pas : [H2] catalytique, BCl3, acides de Lewis (FeCl3, SnCl4)

  • Cas du groupement PMB (paraméthoxybenzyle) : La déprotection de ce groupement se fait en milieu aqueux ou biphasique à l’aide de CAN (voir le mécanisme dans le chapitre sur les alcools) ou bien par le DDQ (dichlorodicyanoquinone).

1.5 Protection en éther silylé

L'avantage de cette méthode réside dans la protection sélective des alcools (I, II, III) en fonction de l'encombrement sur le silicium. Ainsi un groupe TMS (SiMe3) protègera plus facilement un alcool primaire (dégagé) qu'un tertiaire (très encombré). De même, pour deux éthers silylés identiques, il est plus facile de déprotéger celui qui est le moins encombré. Plus le silicium est volumineux et plus la réaction sera sélective en faveur des alcools les moins encombrés. Pour plus de détails voir le chapitre sur les composés du silicium. A noter que toutes les sources de fluor sont de bons agents de déprotection.

La protection résiste : bases, H-, oxydants, RMgX, [H2] catalytique
La protection ne résiste pas : H+, F- (n-Bu4N+F-)

1.6 Protection par la méthode de Mitsunobu

Le problème de cette méthode, c'est qu'on forme un ester et donc il ne résiste pas à H+, H2O; RMgX ; H- ; OH- ; RO- . De plus lors de cette formation de l'ester, il y à inversion de configuration au niveau de l’alcool.

 

2. Protection des diols et des carbonyles

2.1 Protection en fonction acétal

2.1.a Protection

La protection en fonction acétal est valable à la fois pour les dérivés carbonylés et pour les diols vicinaux. Pour de plus amples informations voir le chapitre sur les dérivés carbonylés.

Par ailleurs, on note que pour faire cette réaction de protection il est parfois utile de remplacer l’APTS par le PPTS qui est le sel de pyridinium de l’APTS. Pour plus d’information sur le sujet voir N. Miyashita et al. J. Org. Chem. 1977, 42, 3772-3774.

 D’autre part, il à été monter que l’utilisation d’un diol disilylé permet de former l’acétal plus facilement. En effet, dans ce cas on n’observe pas de formation d’eau au cours de la réaction d’acétalisation. Pour un exemple en synthèse voir Amos Smith III et al. Org. Lett. 2005, 7, 3247-3250. Pour la publication d’origine voir Noyori R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357-1358.

On note par ailleurs, que dans le cas des diols, plutôt que d’utiliser l’acétone on peut prendre d’autres composés qui permettront eux aussi de faire une protection sur forme d’acétal.

2.1.b Déprotection

 TMSI est très réactif et permet de déprotéger presque tous les éthers :

2.1.c Résistance

La protection résiste : bases, nucléophiles
La protection ne résiste pas : H+

2.2 En série sucre

 Les sucres sont des polyols et nécessitent donc des protections particulières. La protection par le benzaldéhyde en est un bon exemple. L’avantage de cette méthode est de bloquer les deux cycles (le sucre, et l’acétal que l’on forme) en conformation chaise.

2.2.a Protection

Pour cette protection on peut utiliser le benzaldéhyde, mais aussi l’acétal méthylé (PhCH(OMe)2), le tout en présence d’un acide de Lewis.

2.2.b Déprotection

 Pour la déprotection, il y a la méthode classique qui permet de régénérer le diol en milieu acide. Cependant, il existe aussi d’autres approches qui permettent de déprotéger sélectivement un des deux alcools (le primaire ou le secondaire), en laissant l’autre alcool protégé sous forme d’un alcool benzylique.

 

 

3. Protection des amines

3.1 Protection en fonction amide

Comme pour la formation d’un ester dans le cas des alcools, ici on forme un amide qui va ensuite être hydrolysé pour redonner l’amine de départ. Les conditions de l’hydrolyse sont soit acides (H2SO4cc, HClcc) ou bien basique (KOH). Dans les deux cas il est nécessaire de chauffer.

La protection résiste : NaBH4, oxydant, acide et base modérés
La protection ne résiste pas : LiAlH4

3.2 Protection sous forme de carbamate

 Pour plus de détails sur ce sujet voir le chapitre sur les aminoacides. Le cas du groupement tert‑butyloxycarbonyl est intéressant. En effet, dans ce cas on forme le groupement NHBoc dans lequel le doublet libre présent sur l’atome d’azote n’est pas disponible et est engagé dans la mésomérie avec la fonction carbamate (c’est aussi le cas avec les autres groupements tels que Fmoc, Cbz). Cependant, le petit plus du Boc est du a ça déprotection. En effet, lorsque l’on utilise des conditions acides, on forme l’amine primaire, cependant en chauffant en présence d’un réducteur fort (ici LiAlH4) on forme l’amine méthylée.

3.3 Protection spéciale

 Lors de cette dernière protection l’amine n’est pas le composé de départ. En effet, ici par d’un halogéné qui part réaction avec un phtalimide va donner un nouveau phtalimide dans lequel l’azote sera protégé. Il est alors possible de faire de nombreuses étapes d’aménagement fonctionnel pour ensuite libérer l’amine désirée.

 

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