1. Généralités

            Les cycloadditions sont des réactions mettant en jeu deux partenaires. Au cours de la réaction, les deux partenaires vont se lier pour former un cycle.

            L'exemple ci-dessus représente une cycloaddition de type [4+2] aussi appelé réaction de Diels-Alder . Réaction de [4+2] signifie qu'un des partenaires possède 4 électrons qu'il peut mettre en jeu, et l'autre possède 2 électrons. La réaction met donc globalement en jeu 6 électrons. Or pour former une liaison (ici on en forme deux) il faut 2 électrons. Conclusion, dans notre cas on utilise 4 électrons, il en reste 2 que l'on retrouve sous la forme d'une liaisonpdans la partie appartenant initialement au diène. Le partenaire à 4 électrons est le diène (diène, deux doubles liaisons) et le partenaire à 2 électrons est le diènophile (entité qui veut s'additionner à un diène). Le produit de la réaction est un cycloadduit.

En règle générale, les réactions de Diels-Alder se font entre un diène riche en électrons et un diénophile pauvre en électron. Cependant, on verra qu'il existe des exceptions qui constituent les réactions de Diels-Alder à demande électronique inverse.

L' acroléine est un diénophile de choix pour les réactions de Diels-Alder à demande normale, c'est-à-dire une réaction dans laquelle la HOMO du diène (possédant un groupe électrodonneur) est combiné à la LUMO du diénophile (qui lui possède un groupe électroattracteur).

1.1 Mécanisme

Le mécanisme postulé pour la réaction est un mécanisme concerté :

Le mécanisme concerté signifie que tout se passe en même temps. C'est-à-dire que les deux liaisons carbone-carbone sont formées en même temps.

            Ce mécanisme est à opposé au mécanisme asynchrone dans lequel une liaison se forme avant l'autre. En fait, cela provient de l'état de transition, pour lequel certains calculs montrent que les distances qui séparent les atomes des liaisons qui vont se formées, sont différentes.

1.2 Acides de Lewis

Les acides le Lewis (c'est-à-dire des entités qui possèdent une lacune électronique) catalysent la réaction en diminuant l' énergie de la LUMO du diénophile ce qui décroît le gap d' énergie entre les deux orbitales frontières des deux partenaires.

1.3 homo Diels-Alder

Dans le langage courant on parle de réaction d' homo Diels-Alder ce qui signifie que c' est une Diels-Alder qui se fait selon un mécanisme non concerté et qui nécessite l' action d' un catalyseur. Par opposition, la réaction de Diels-Alder, normale c'est-à-dire thermique, se fait un mécanisme concerté et sans catalyseur. Voir Snyder, J. K. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 703-706 ; Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1079 ; J. Org. Chem. 2001, 66, 6932-6942.

1.4 Cycloaddition et géométrie des cycloadduits

            La réaction de cycloaddition peut aussi être une réaction de type [3+2], [2+2]. De plus, les partenaires peuvent avoir des structures un peu plus compliquées et présenter des substitutions. Voici quelques exemples de [4+2] :

            Dans ce dernier exemple, on remarque un nouveau problème. En effet avec un diènophile substitué, il peut y avoir formation de deux composés : le composé dit endo et le composé dit exo. Le choix du composé majoritaire se fait à un niveau orbitalaire (dont nous verrons quelques notions plus loin), tout dépend de la façon dont le diènophile va s'approcher :

            On voit donc qu'il y a deux types d'approche possibles pour le diènophile. Chaque type d'approche donne un produit différent. La première donne le produit endo, quant à la seconde elle donne le produit exo. Le type d'approche dépend de la nature du groupe R. Si R est capable de former des interactions secondaires favorables avec le diène alors on aura le composé endo, sinon on aura le composé exo. S'il n'y a pas d'interactions secondaires favorables alors la forme exo est privilégiée et ce pour des raisons d'encombrement.

            Ici notre diènophile s'approche du diène par la face inférieure mais il est à noter que le même résultat est obtenu si le diènophile s'approche par la face supérieure.

            Pour que la réaction ait lieu le plus facilement, il faut que les niveaux des orbitales frontières des deux partenaires soient le plus proche possible. C'est-à-dire qu'il faut que la différence d'énergie entre la LUMO (orbitale la plus basse vacante) et l'HOMO (orbitale la plus haute occupée) soit la plus faible possible. C'est le cas lorsque le diènophile est appauvri en électrons (LUMO basse) et que le diène est enrichi en électrons (HOMO haute).

1.5 Régiosélectivité

            Un autre problème intervient, c'est celui de la régiosélectivité de la réaction :

            Pour cela on étudie les coefficients des orbitales frontières. Deux gros coefficients s'associent et deux petits s'associent.

1.6 Diels-Alder à demande inverse

            Les réactions de Diels-Alder à demande inverse sont des cycloadditions dans lesquelles, en fonction de la nature électronique des groupements présents sur les deux partenaires, on a réaction entre la LUMO du diène et la HOMO du diènophile.

            

En effet, comme nous l'avons vu précédemment, une réaction de Diels-Alder à demande normale se fait entre un diène riche en électron (donc substitué par un groupement donneur) et un diènophile pauvre en électron (donc substitué par un groupement attracteur). Dans le cas d'une Diels-Alder à demande inverse, c'est justement l'inverse qui se produit, c'est-à-dire la réaction entre un diène pauvre en électron et un diènophile riche en électrons.

2. Tableau des énergies relatives

R électrodonneur (ERG : Electron Releasing Group, en anglais)
R électroattracteur (EWG : Electron Withdrawing Group, en anglais)
R groupement conjugué (ex: Phényl, vinyl, …)  
 

Le tableau ci-dessus regroupe les énergies des orbitales frontières pour les divers diènes et diènophiles. Ainsi il permet de connaître la régiosélectivité puisqu'il suffit, en gros, d'associer les boules rouges ensemble et de même pour les bleus.

2.1 Exemple concret

L'exemple suivant illustre l'utilisation de ce tableau :

Le diène est stabilisé par un groupe méthyle, donc donneur. Sa LUMO est à +2.3eV et sa HOMO à –8.7eV

Le diènophile est substitué par un groupe attracteur. Sa LUMO est à 0eV et sa HOMO à –10.9eV.

Faisons donc le calcul de la différence des niveaux d'énergies :

DE = LUMO(diène) – HOMO(diènophile) = 13.2eV
D
E = LUMO(diènophile) – HOMO(diène) = 8.7eV

Il y aura donc interactions entre la LUMO du diènophile et la HOMO du diène.

            D'après l'étude des coefficients orbitalaires, le cycloadduit formé est :

De plus, à cause des interactions secondaires favorables on sait que l'on forme le cycloadduit endo, mais ici le composé est racémique. En effet, il y a 50% d'approche du diènophile par la face supérieure et 50% d'approche par la face inférieure.

            Pour les réactions de Diels-Alder, il existe aussi une autre particularité, on a vu que ces réactions étaient des [4+2] avec des électrons provenant de liaisons carbone-carbone. Il est possible d'avoir des réactions dites d'hétéro Diels-Alder, c'est-à-dire le cas où l'on n'a pas de double liaison carbone-carbone, mais une double liaison carbone-hétéroatome. C'est le cas pour les carbonyles.

2.2 Exemple d'action d'un acide de Lewis

Les acides de Lewis, accélère la réaction de Diels-Alder mais la rend aussi plus stéréosélective et régiosélective.

Lorsque l'on fait des calculs pour connaître le régiosélectivité de la réaction et la stéréochimie, il est possible de simplifier le problème. Pour cela lorsque l'on met dans le milieu un acide de Lewis (AlCl3, BF3.OEt2, etc…) on peut considéré que c'est équivalent à l'addition de H+, c'est-à-dire un acide de Bronsted.

L'acide de Lewis abaisse l'énergie des orbitales frontières (HOMO et LUMO) du diènophile. Par ailleurs, les coefficients orbitalaires changent eux aussi.

 

3. Réactions intermoléculaires

Interaction entre HOMO du diène et LUMO du diènophile. Le produit majoritaire est l'endo, car il y a des interactions secondaires dues à la présence de l'aldéhyde. Ici, on recherche la configuration relative des deux centres stéréogènes.

Pour obtenir le produit trans il faut faire une approche exo.

Dans ce cas, on obtient un mélange de racémiques, on ne peut pas déterminer la configuration absolue du centre asymétrique. Les deux types d'approches du diènophile (par le dessus, ou le dessous) sont possibles.

Dans ce cas, on obtient un mélange de deux composés, car la différence d'énergie entre HOMO du diène et LUMO du diènophile, est proche de celle entre LUMO du diène et HOMO du diènophile.

Conformation s-cis, entre la double liaison et le carbonyle.

Conformation s-trans, non favorisée à cause de la gène stérique.

Formation du produit endo majoritaire, car il existe des interactions secondaires entre le diène et l'aldéhyde. L'approche du diène se fait par la face la moins encombrée du diènophile, c'est-à-dire par la face avant.

ATTENTION : Ici 'A' représente un acide de Lewis.

 

4. Réactions intramoléculaires

Ici on choisit la forme s-cis, qui est la moins encombrée. L'approche du diène sur le diènophile se fait par la face arrière, à cause de la présence du groupement Phényl en avant du plan.

Les deux cycles ont une jonction trans.

Cette réaction se fait avec une très bonne sélectivité grâce au phénomène dep-staking (c'est-à-dire interactionsp-p) Il faut une certaine distance maximum et minimum pour que ce système soit favorable.

Pour voir si on a un phénomène dep-staking, on fait l'expérience avec le groupement -CH2Ph et avec le groupement -CH2-cycloC6H 12. Si la sélectivité est meilleure avec -CH2Ph, on dit qu'il y ap-staking.

La régiosélectivité de la réaction est imposée par le lien ortho. La stéréosélectivité est endo.
 
 

Le produit minoritaire est obtenu par une approche exo. Avec l'approche exo on obtient le composé à jonction trans.

Approche exo :

 

 

5. Réactions 1,3-Dipolaires

Les réactions 1,3-dipolaires sont aussi des réactions de cycloaddition. Elles font intervenir un dipôle c'est-à-dire une espèce qui possède des charges mais qui est globalement neutre, et un dipolarophile qui a donc une certaine affinité pour le dipôle.

En générale, si le dipolarophile est substitué par un groupe électroattracteur (EWG), alors on a réaction entre la HOMO du dipôle et la LUMO du dipolarophile. En revanche, si le dipolarophile est substitué par un groupe électrodonneur (ERG), alors on a réaction entre la HOMO du dipolarophile et la LUMO du dipôle.

On peut donc établir un tableau comme précédemment :

Il existe un grand nombre de dipôles dont seulement quelques uns sont représentés ici. A noter que pour ces dipôles il y a des formes limites mésomères dont il faudra tenir compte pour écrire la structure du cycloadduit. Dans le tableau suivant on a fait figurer plusieurs fois dans la même molécule le groupe R. Ce groupe R représente un groupe quelconque et peut être différent à chaque fois.

Famille

Formule

Diazoalcanes

Azoture

Ylure de nitrile

Oxyde de nitrile

Ylure d'azométhine

Nitrone

Oxyde de carbonyle

5.1 Exemples en série cyclique

  • Cas d'un groupe électrodonneur, de plus on forme le produit exo car on n'a pas d'interactions secondaires favorables.

  • Cas d'un groupe électroattracteur donc une régiosélectivité inverse par rapport au cas précédent. De plus on forme l'adduit endo car il y a des interactions secondaires favorables.

5.2 Exemples en série acyclique

  • En série acyclique, on a un problème d'isomérisation des nitrones acycliques : Il y a favorisation de la forme Z car la forme E provoque des interactions stériques gênantes. Cependant, l'approche sur la forme E est favorisée quand même à cause de la face dégagée qu' elle propose.

  • Cas particulier des phényles : Dans ce cas les deux extrêmes sont volumineux, l'équilibre n'est donc pas déplacé vers la forme E. Il faut donc regarder le dipolarophile pour savoir si l'approche se fera sur la face exo ou endo.

Autre exemple de réaction 1,3-dipolaire (dans notre exemple R1 est un groupe électrodonneur) :

 

6. Ene réactions

            Comme pour les autres cycloadditions, la ène réaction se fait entre un "ène" et un "ènophile".

La nature de l'ènophile peut être assez variée : alcènes, alcynes, carbonyles, thiones, imines, et d'autres.

La version intramoléculaire conduit à la formation de cycle :

Quelques exemples :

  • Réactions avec les alcènes : Choix des deux partenaires : Dans ce cas, on a un seulènophilepossible. Par contre, on a le choix entre 3ènes. Si on implique H1 dans la réaction, on aura alors un H secondaire, ce qui n' est pas bon pour des raisons stériques, de plus on formerait un cycle à 7. Reste à faire le choix entre H2 et H3, on prend le plus dégagé c'est-à-dire H3. R est un groupe chiral.

  • Autre exemple de réaction entre un ènophile qui n'est autre qu'un alcène et un ène qui est un allène. Dans ce cas particulier deux produits se forme. Le produit A est issu d'une réaction de [2+2] (voir plus bas), quand au produit B il est bien issu d'une ène réaction.

  • Réactions avec les carbonyles :

 

7. Réactions de [3+2]

La réaction de [3+2] est aussi appelée réaction d'annélation assistée par les métaux de transitions. Par analogie avec la réaction de Diels-Alder, cette annélation fait intervenir 2 partenaires. Le partenaire A possède 3 électrons qui est formé par action d'un métal de transition, et le partenaire B qui est une espèce à deux électrons (Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5972, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2326).

Mécanisme :

Préparation du 2-[(triméthylsilyl)méthyl]-2-propèn-1-yl acétate, voir Trost et al. Org. Synth. 1984, 62, 58.

Exemples :

  • Version intermoléculaire (voir Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5033).

  • Version intramoléculaire


8. Réactions de [2+2]

               La réaction de [2+2] fait intervenir deux partenaires mettant en jeu chacun deux électrons. L'approche des deux partenaires est perpendiculaire.

Lors des ces réactions, il n'est pas rare de former des bicycles. Ces bicycles adoptent une nomenclature particulière. Les chiffres entre crochets représentent le nombre d'atomes de carbone qui ne sont pas communs aux cycles.

Cycles fusionnés [n,2,0]

Cycles pontés [n,1,1]

Exemples :

·        Version intramoléculaire :

·        Version intermoléculaire :

Explication de ce dernier résultat :

Dans un premier temps, il faut regarder la position du cétène par rapport à l'auxiliaire chirale

Forme peu favorable, à cause de la gène stérique du au groupe phényle

Forme favorable, ici il n'y a pas de gène stérique.

  • Pour former le composé A, il y a deux possibilités tout dépend de l'approche des deux partenaires :

  • Pour former le composé B, on a : 

 

 

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