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Conséquences des conservateurs

I. Récapitulatif des Conséquences Générales des Conservateurs: Allergies et Cytotoxicité:

Les conséquences de conservateurs dans les collyres ont été rapportés depuis 1941. Cependant, nous devons reconnaître que peu a changé depuis. Néanmoins, il existe des preuves croissantes et abondantes que les conservateurs ont des effets négatifs voire même des conséquences sévères sur les thérapies oculaires.

Substance Toxique Le Benzalkonium, par exemple, est un ammonium quaternaire utilisé comme détergent, antiseptique, désinfectant, fongicide, bactéricide et spermicide. Vous pouvez alors facilement imaginer que son utilisation sur la surface oculaire doit avoir quelques conséquences! Toutefois, le Benzalkonium est l'un des conservateurs les plus utilisés dans les collyres actuels. L'une de ses premières conséquences est la dissolution du film lacrymal (ou la dislocation des composants des larmes). L'explication est pourtant simple puisque tous les détergents surfactants sont capables de dissoudre les lipides (et ceux contenus dans les larmes ne font pas exception!). Ainsi, même un film lacrymal sain contenant un couche lipidique adéquate sera altérée par la présence d'un tel détergent. Cette décomposition du film lacrymal peut conduire à une sécheresse en augmentant l'évaporation et l'inflammation voire les dommages sur la surface oculaire. Mais le benzalkonium a bien d'autres conséquences dont l'allergie, la cytotoxicité et des accumulations dans les tissus de l'oeil. Le Benzalkonium modifie les protéines de l'oeil et peut provoquer 2 types de réactions immunitaires: allergie et cytotoxicité. En effet, de nombreuses études démontrent que le Benzalkonium provoque l'apoptose (ou la mort cellulaire) épithéliale. Ce faisant le Benzalkonium réduit la cicatrisation cornéenne. Nous avons également des preuves selon lesquelles le benzalkonium pénètre l'oeil et est emmagasiné dans divers tissus oculaires (notamment la conjonctive, la cornée, l'iris, la rétine, le cristallin, l'humeur aqueuse, la choroïde, etc.) [1] D'autres études suggèrent même que le benzalkonium peut causer des cataractes voire changer la couleur de l'iris en lui créant de tâches brunâtDanger pour la biologie des cornéesres. Certains auteurs concluent que "les gouttes conservés avec du benzalkonium à des concentrations supérieures à 0.005 doivent être abandonnées dans les thérapies cliniques"[6]. Vu que la plupart des gouttes utilisent ce conservateur à des dosages supérieurs et qu'avec de telles doses de conservateur la stérilité ne peut être assurée, l'on peut alors conclure que c'est l'usage de benzalkonium qu'il faut totalement éradiquer. De plus, une étude conclut qu'après le retrait du BAK, "l'amélioration est proportionnelle à la durée de la thérapie antérieure contenant du BAK"[8] . Ces substances sont un danger pour la biologie de la cornée!

Mais le benzalkonium n'est qu'un des conservateurs les plus utilisés et la plupart des commentaires sont applicables aux ammoniums quaternaires à différents degrés.

Les Ammoniums quaternaires sont certainement parmi les conservateurs les plus toxiques actuellement utilisés, mais la plupart des études démontrent que tous les conservateurs actuels exercent une certaine toxicité. Il y a donc des conservateurs meilleurs que d'autres mais peut-être serait-il plutôt approprié de dire que certains conservateurs sont moins mauvais que d'autres. Certains conservateurs ne sont plus vraiment utilisés car ils étaient trop allergènes (c'est le cas du thiomersal ou thimerosal qui est désormais peu utilisé). Certains nouveaux conservateurs prétendent être mais agressifs que les anciens et particulièrement lorsqu'ils sont comparés au benzalkonium (c'est le cas de Purite®, GenAqua® et divers types de polyquarterniums incluant le Polyquad®) [5]. La plupart des études montrent en effet qu'ils sont moins abrasifs et toxiques que le benzalkonium, ce qui ne veut pas dire qu'il ne sont pas du tout toxiques ou agressifs pour l'oeil humain. D'après les dernières études, les moins nocifs sont les conservateurs oxydatifs comme Purite® et GenAqua®. Il existe néanmoins peu d'études indépendantes pour soutenir ces affirmations. Il serait sage de comparer tous les conservateurs entre eux et tous ceux-là à une solution saline voire à la même substance active avec et sans conservateur. Il serait aussi fondamental de considérer que les études sont faites sur les yeux sains tandis que les collyres sont faits pour des yeux malades (ainsi l'exigence devrait être plus grande). Ainsi, un conservateur considéré comme sûr sur une cornée normale pourrait ne pas l'être sur une cornée malade ou des yeux secs. "L'élimination des conservateurs est désirable pour protéger l'intégrité de la surface cornéenne et son interaction avec le film lacrymal"[7].

Irritant (panneau)Ainsi, laboratoires et agences gouvernementales oculaires du monde entier, si vous nous écoutez, veuillez effectuer des études comparatives indépendantes pour déterminer l'innocuité de ces substances. Certaines substances sont vendues comme étant des irritants oculaires par leurs fabricants. Il est alors curieux que leur utilisation soit considérée comme neutre  dès lors qu'elle sont destinées à des collyres pour des yeux malades!

Plus généralement, d'après l'Association d'Optométrie Américaine [2] "Les conservateurs (et leurs effets  potentiels adverses) utilisés dans les substituts lacrymaux, sont:

  • Thimerosal -- hypersensibilité dans 10 à 25 % des utilisateurs

  • Chlorure de Benzalkonium -- Instabilité du film lacrymal, réduction du temps de rupture du film lacrymal, désorganisation des fonctions cellulaires épithéliales lorsqu'il est utilisé à des doses commerciales

  • Chlorobutanol -- évaporation, modification des cellules épithéliales

  • Acide Ethylenediaminetetraacetique  (EDTA) -- allergie de contact

  • Digluconate de Chlorhexidine -- accumulation dans l'épithélium cornéen et conjonctival"

II. Des Gouttes Moins Efficaces, une Diminution de la Tolérance et du Respect de la Prescription Médicale

Un autre aspect intéressant, qui a été abordé par quelques rares études à ce jour, c'est le fait que les conservateurs peuvent réduire l'efficacité des traitements particulièrement quand des processus inflammatoires sont impliqués dans la maladie [3] ou quand les effets abrasifs des conservateurs sont une contre-indication sérieuse pour la maladie oculaire. Par exemple, les collyres antihistaminiques seront probablement moins efficaces car l'inflammation va accroître l'allergie. Au delà de cela, les collyres qui irritent et piquent moins les yeux vont permettre plus facilement au patient de tolérer les gouttes et de ce fait mieux respecter la prescription médicale. En présence des conservateurs c'est tout l'inverse qui se passe(4). Ainsi, c'est dans l'intérêt de l'industrie pharmaceutique que de s'intéresser à cette question... le plus vite possible.

Ainsi, une étude prospective, ouverte, non randomisée, portant sur 3 090 patients inclus par 507 médecins généralistes de toutes les régions de France a étudié la survenue d'effets indésirables des collyres anti-histaminiques en version conservée (essentiellement le benzalkonium) et non conversée. La proportion de patients présentant un effet désirable était respectivement de 89% et 24% (le plus souvent il s'agissait de brûlures et picotements). L’observance avec des collyres anti-allergiques sans conservateur était significativement supérieure à celle des collyres avec conservateur. Cette étude conclue de la façon suivante "La prescription de collyre sans conservateur permet une réduction significative des effets indésirables oculaires et une meilleure adhésion du patient à son médicament anti-allergique"[9].

Lire la suite sur les conséquences analysées par Conservateur

 

Etudes (certaines sont disponibles sur Pubmed) ayant servi de référence pour cet article:

1: Les Conservateurs en Ophtalmologie, Docteur Patrice Vo Tan, Docteur Yves Lachkar, Librairie Médicale Théa, 64 pages.

2: American Optometric Association. Care of the patient with ocular surface disorders. St. Louis (MO): American Optometric Association.

3: Comparative study of topical anti-allergic eye drops on human conjunctiva-derived cells: responses to histamine and IFN gamma and toxicological profiles Pauly A, Brignole-Baudouin F, Guenoun JM, Riancho L, Rat P, Warnet JM, Baudouin C. U598, INSERM, Cordeliers Biomedical Institute, 15 rue de l'ecole de medecine, 75006, Paris, France.  CONCLUSIONS: The ability of topical ocular anti-H(1) drugs to significantly reduce the production of IL-6 and IL-8 argues that they may help treat the inflammatory processes occurring in allergic ocular surface disorders. Nevertheless, preserved ophthalmic formulations may enhance epithelial conjunctival expression of ICAM-1 in the presence of a low inflammatory stimulus, such as IFNgamma, and displayed toxic as well as pro-oxidative effects on these cells. Therefore, BAC used as preservative might in part interfere with the potential anti-inflammatory properties of the active compound by modulating the immuno-inflammatory response of epithelial conjunctival cells. To display study click here

4: A comparative study of the ocular tolerance after administration of anti-allergic eye drops with or without a preservative. [Article in French] ,
Beden C, Helleboid L, Marmouz F, Liard F. Societe Naxis, Lyon, France. CONCLUSION: The prescription of eye drops with no preservative allows a significant decrease in ocular adverse drug reactions and a greater acceptance by the patient regarding his/her anti-allergic treatment.

5: Comparison of toxicological profiles of benzalkonium chloride and polyquaternium-1: an experimental study. Labbe A, Pauly A, Liang H, Brignole-Baudouin F, Martin C, Warnet JM, Baudouin C. Department of Ophthalmology III, Quinze-Vingts National Ophthalmology Hospital, and INSERM U598, Cordeliers Biomedical Institute, University of Paris 5, Paris, France. PMID: 16910868, J Ocul Pharmacol Ther. 2006 Aug;22(4):267-78 [PubMed - indexed for MEDLINE]

6: How the most common preservative affects the Meibomian lipid layer, Kaercher T.; Hönig D.; Barth W., Orbit, Volume 18, Number 2, June 1999, pp. 89-97(9), Taylor & Francis Ltd.

7. Comparison of the short-term effects on the human corneal surface of topical timolol maleate with and without benzalkonium chloride. Ishibashi T, Yokoi N, Kinoshita S, Department of Ophthalmology, Kyoto Prefectural University of medicine, Kyoto, Japan, J Glaucoma, 2003 Dec;12(6):486-90. PMID: 14646684 [PubMed - indexed for MEDLINE]

8. Topical timolol with and without benzalkonium chloride: epithelial permeability and autofluorescence of the cornea in glaucoma. de Jong C, Stolwijk, Kuppens, de Keizer R, van Best J, Department of Ophthalmology, Leiden University Hospital, The Netherlands. PMID: 8034210 [PubMed - indexed for MEDLINE].

9. Etude comparative de la survenue d’effets indésirables suite à l’administration de collyres anti-allergiques sans ou avec conservateur: A Comparative Study of the Ocular Tolerance After Administration of Anti-Allergic Eye Drops With or Without a Preservative, Beden, Cecile; Helleboid, Laurent; Marmouz, Farid; Liard, Francois, Société Naxis, Lyon, Service d’Ophtalmologie, Hôpital Tenon, Paris,  Cabinet d’Immuno-Allergologie, Pontoise, France Cabinet de Médecine Générale, Saint-Epain, France, Therapie, Volume 59, Number 2, 2004 , pp. 259-264(6)

 

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